99464-64-9/安吡昔康的藥理作用

背景及概述^[1][2]

關(guān)節(jié)炎是一種常見病、慢性病，其中以骨關(guān)節(jié)炎(OA)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)為主要形式。研究發(fā)現(xiàn)：選擇性COX-2抑制劑(如塞來考昔和羅非考昔)可能會妨礙骨折的正常愈合，在治療骨關(guān)節(jié)炎等方面受到限制。因此，開發(fā)安全、有效、副作用小的非甾體藥物為臨床上所急需，降低胃腸道副作用是近年來開發(fā)新型NSAID的基本出發(fā)點(diǎn)，其中前體藥物及NO供體型NSAID是兩個(gè)重要的研究方向。

安吡昔康(AMP)為新型長效非甾體抗炎藥，臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征、外傷、手術(shù)和拔牙后的鎮(zhèn)痛和消炎。作為日服一次的新一代非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，本品具有作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長、安全性高、胃腸耐受性好等顯著特點(diǎn)，在醫(yī)藥市場上頗受關(guān)注。

藥理作用^[1]

安吡昔康屬環(huán)氧合酶抑制劑，在體外不具有抑制前列腺素合成作用，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有生理活性的吡羅昔康，抑制致炎前列腺素的生物合成而發(fā)揮抗炎作用，其它作用機(jī)理包括抑制游離氧的產(chǎn)生，抑制溶酶體酶的游離等。

安吡昔康(AMP)的抗炎、止痛和止?jié)冏饔门c其它4個(gè)非甾體抗炎類前體藥物氯索洛芬(Loxoprofen，縮寫為LOX)、芬布芬(Fenbufen，縮寫為FEN)、萘丁美酮(Nabumetone，縮寫為NAB)和消炎痛法呢酯(Indometacinfarnesil，縮寫為IF)比較：肉芽腫形成試驗(yàn)，AMP的抗炎作用最強(qiáng)，是其它藥物的3.2～29.4倍。佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)測試，AMP抗炎作用最強(qiáng)，是其它藥物的5.4～1309倍；止痛作用最強(qiáng)，是其它藥物的2～145倍。佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)中，UD50與EDs的比值顯示AMP與其它前體藥物相比，具有更低的致潰瘍作用，較高的安全性。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與吡羅昔康、吲哚美辛等非甾體藥物的UD值、GSH下降水平及家兔胃細(xì)胞的毒副作用的比較發(fā)現(xiàn)，安吡昔康對胃黏膜的刺激很小，致潰瘍作用低，幾乎沒有毒副作用。以上結(jié)果表明，AMP是一類強(qiáng)效、安全的前體藥物，具有平穩(wěn)的抗炎止痛作用。

臨床評價(jià)^[1]

國外大量臨床研究顯示，安吡昔康治療牙痛、腰背痛、頸肩腕綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病具有良好的效果，但與吲哚美辛、阿西美辛相比副作用較低，異常實(shí)驗(yàn)值僅為7.1%。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者每日服用安吡昔康27mg，經(jīng)長期治療后，患者血漿中的吡羅昔康水平維持在一個(gè)幾乎長期固定不變的范圍內(nèi)。因此，我們認(rèn)為安吡昔康是一個(gè)安全、有效、低毒的長效非甾體抗炎藥，是一個(gè)很有發(fā)展前途的品種。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

隨機(jī)、開放、多劑量給藥設(shè)計(jì)的方法，12名受試者均多次口服安吡昔康片27mg，每日1次，連續(xù)口服11d，第8，9，10天給藥前收集血樣，第11天給藥后在不同時(shí)間點(diǎn)收集血、尿樣本，用HPLC法測定樣品濃度。結(jié)果1名受試者在第7天退出試驗(yàn)，11名受試者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，給藥后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：Cmax為(8.14±2.81)mg·L-1；t1/2β為(50.10±18.10)h；tmax為(5.60±4.10)h；AUC0-∞為(837.05±441.47)mg·h·L-1；0~192h尿中原型藥物累積排泄百分率為(0.55±0.51)%。因此安吡昔康片多次給藥后，由于藥物半衰期很長，給藥前存在一個(gè)非常高的谷濃度值，血藥濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有一定個(gè)體差異，藥物尿液排泄量很少。

制備^[3]

步驟1：1-氯乙基氯甲酸酯的制備

將過氧化苯甲酰21mg(0.08mmol)加到6.37g(58.7mmol)氯甲酸乙酯和氯化硫酰16(67.4mmol)的混合液中，攪拌，緩緩加熱回流2.5h，繼續(xù)攪拌30min，收集bp在119～140℃的餾分4.92g，收率：58.6%(文獻(xiàn)bp130～132℃，收率：49.7%)。

步驟2：1-氯乙基碳酸乙酯(3)的制備

將適量的吡啶滴加到1-氯乙基氯甲酸酯5.42g(37.9mmol)和14mL無水乙醇中，溫度控制在20℃以下，室溫?cái)嚢?0min，過濾，濾液分別用水、飽和食鹽水和5%硫酸氫鉀洗滌2～4次，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，收集62～72℃/2.93kPa的餾分4.75g，收率：82.1%(文獻(xiàn)bp65～66℃/2.93kPa，收率：65.2%)。

步驟3：安吡昔康(1)的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入自制的化合物(2)10.0g(30.2mmol)，碳酸鉀98.35g (60.4mmol)，化合物(3)12.8g(83.9mmol)及無水丙酮350mL，加熱回流19h，然后加入無水碘化鈉22.6g(150.7mmol)，回流5h后，蒸除丙酮，殘?jiān)苡诙燃淄橹?，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，用甲苯進(jìn)行重結(jié)晶得白色結(jié)晶性粉末8.22g，收率：60.9%，mp158～159℃(文獻(xiàn)mp159～161℃，收率：60.2%)。

主要參考資料

[1] 新型長效抗炎鎮(zhèn)痛藥—安吡昔康

[2] 安吡昔康在健康受試者多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究

[3] 安吡昔康的合成及中間體的優(yōu)化