99-66-1 / 萬金油抗癲癇藥–丙戊酸

上次我們介紹了成人癲癇初始治療的藥物選擇，其中把丙戊酸稱為萬金油，可以作為不太熟悉各抗癲癇藥物的低年資醫(yī)生的保險(xiǎn)選擇。隨著年資增長(zhǎng)，我們?nèi)f萬不可滿足于拿這一個(gè)藥走遍天下。丙戊酸還有一些坑，今天我們?nèi)娴亟榻B一下丙戊酸這個(gè)老將。
早在1882年，丙戊酸就已經(jīng)合成出來了，最開始作為有機(jī)溶劑默默無聞。上個(gè)世紀(jì)六十年代初，機(jī)緣巧合，其抗癲癇作用被發(fā)現(xiàn)，迅速成為抗癲癇的重要力量。

藥理及藥代動(dòng)力學(xué)
按照套路，藥理作用機(jī)制總要提一下，包括增強(qiáng)GABA作用，阻滯電壓門控鈉通道、抑制谷氨酸活性等多種作用機(jī)制。在這里，我們要記住的是，它和卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴噴丁、都不是一類的，所以聯(lián)合用藥起來比較好搭（這算不算另一種萬金油呢？）

藥代動(dòng)力學(xué)，需要著重注意幾點(diǎn)：
? 1. 半衰期短一些，8～15小時(shí)，因此，每日劑量通常分2～3次服用；
? 2. 丙戊酸為肝酶抑制劑，所以與拉莫三嗪合用時(shí)，拉莫三嗪要適當(dāng)減量。
此外丙戊酸還會(huì)影響其他一些藥物，具體可參考藥物說明書。

適應(yīng)證與用法
抗癲癇譜，很廣，最主要的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作都可以選用，在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的地位也日漸堅(jiān)挺，可參考前文（《癲癇選藥不用愁，一張表格解你憂》；《三句話，掌握癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》）。
劑量與用法倒也簡(jiǎn)單，看下指南與說明書最保險(xiǎn)。無非是小劑量（5～10 mg/kg）起始，逐漸加量，常用劑量多在600～1200mg/d，每日最大劑量通常不超過1800mg/d，不放心可以監(jiān)測(cè)血藥濃度，50～100mg/L。

副作用
如果單看其作用的癲癇譜，那簡(jiǎn)直是神藥，幾乎無所不能?？墒郎夏挠羞@等好事，如果真是神藥，大家也不用費(fèi)勁學(xué)那么多了，來個(gè)患者就閉著眼開丙戊酸就好了。它的副作用和不便之處也挺多的，下面揀主要的說說。
? 1. 神經(jīng)系統(tǒng)：震顫、腦?。赡芘c血氨無關(guān)，但也有高血氨腦?。?。出現(xiàn)腦病時(shí)一定要及時(shí)識(shí)別，查血氨。
? 2. 消化系統(tǒng)：大家應(yīng)該都了解，常見的有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等，這些往往在治療初期明顯，隨治療持續(xù)可有一定減輕。需要注意的有肝損害（注意監(jiān)測(cè)肝功能）和胰腺炎，可以很嚴(yán)重。
? 3. 生殖系統(tǒng)：可導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征、較強(qiáng)的致畸性。所以年輕女性盡量不用。
? 4. 其他：體重增加，也較常見。愛美的群體特別是女性也常常因?yàn)檫@一點(diǎn)對(duì)它敬而遠(yuǎn)之。此外還有血小板減少、過敏等等。

藥物相互作用
真的有好多，這里只提兩個(gè)最主要的。
? 1. 其為肝酶抑制劑，和拉莫三嗪合用時(shí)最明顯，應(yīng)適當(dāng)減少拉莫三嗪劑量。為何單獨(dú)說這一對(duì)，一是二者為黃金搭檔，一起用的比較多；二是影響也比較大。
? 2. 碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南等）可以明顯降低丙戊酸的濃度。親測(cè)有效，血藥濃度真的是大幅下降，直接從40～50 ml/L, 降到4～5 mg/L的水平。由于丙戊酸應(yīng)用很廣，神經(jīng)科的很多老年患者都在吃丙戊酸，但他們也容易出現(xiàn)肺炎等各種感染，嚴(yán)重時(shí)碳青霉烯類抗生素有時(shí)還挺重要，此時(shí)一定要注意把握好二者的使用。
至今我還清晰地記得，曾經(jīng)有個(gè)醫(yī)生沒注意這個(gè)相互作用，給一個(gè)長(zhǎng)期吃著丙戊酸的患者開了美羅培南。幸好家屬很認(rèn)真，逐字閱讀了藥品說明書，于是拿著說明書去質(zhì)疑主管醫(yī)生：大夫，這個(gè)患者明明吃著丙戊酸，這個(gè)美羅培南還能用嗎？主管大夫拿過說明書一看，尷尬地解釋、換藥。除了潛在的醫(yī)源性風(fēng)險(xiǎn)外，這種情況非常影響醫(yī)患關(guān)系。因此，用藥前多看說明書，總不是壞事。

禁忌證
? 1. 線粒體腦肌病。這個(gè)要特別注意，丙戊酸可干擾線粒體β氧化，這個(gè)禁忌說明書上并未提及。臨床上患者家屬也沒辦法幫忙把關(guān)了，大家需要警惕。
? 2. 急慢性肝炎、嚴(yán)重肝病者。了解了副作用很容易理解。
? 3. 對(duì)丙戊酸過敏者。這個(gè)簡(jiǎn)單，什么藥都是過敏不能用。
? 4. 卟啉癥。丙戊酸影響卟啉代謝。
P.S：謝謝大家的評(píng)論，豐富了上一篇文章的信息，也促使我再寫這樣一篇后續(xù)文章。
PPS：關(guān)于藥物相互作用、禁忌證、副作用不夠全（太全了和說明書何異？），關(guān)鍵時(shí)刻還是要多翻說明書。

參考文獻(xiàn)
1. 幾個(gè)廠家的說明書。
2. 臨床診療指南，癲癇分冊(cè). 人民衛(wèi)生出版社，2015.
3. Epilepsy: a comprehensive textbook. 2nded. Lippincott Williams & Wilkins 2007.
4. Effects of sodium valproate on haembiosynthesis in man: implications for seizure management in the porphyricpatient[J]. European journal of clinical investigation, 1988, 18(1): 29-32.

作者：北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李凱醫(yī)生
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