98753-19-6 / 硫酸頭孢匹羅

【通用名】： 硫酸頭孢匹羅
【英文名】：Cefpirome Sulfate
【漢語拼音】：Liusuan Toubaopiluo
【化學(xué)名】：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-RNP氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基)]-3-(6,7-二氫-5H-環(huán)
戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基單硫酸鹽
【分子式】：C22H22N6O5S2 • H2SO4
【分子量】：612.66

【性狀】

本品為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。

【藥理毒理】

本品是一種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的頭孢菌素類殺菌性抗菌素。作為一種β-內(nèi)酰胺類抗菌素，通過阻斷主要細胞壁多聚體-肽聚糖的合成而發(fā)揮作用。因其可迅速穿透細菌的細胞壁并且與靶酶（青霉素結(jié)合蛋白）高親和的結(jié)合，因此在低濃度水平即可對相當廣譜的革蘭陰性及革蘭陽性病原菌具有殺菌作用。這在世界范圍內(nèi)對于醫(yī)院和社區(qū)獲得的病原體的眾多體外研究中已經(jīng)得到證實，近期的研究表明其敏感程度沒有變化，許多對其它注射頭孢菌素或氨基糖甙類耐藥的菌株對本品依然敏感。

抗菌活性：

下列為體外對頭孢匹羅敏感的病原菌：

革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌（包括耐青霉素菌株），凝固酶陰性的葡萄球菌屬（包括耐青霉素但非耐甲氧西林菌株），鏈球菌A(化膿性鏈球菌)、B(無乳鏈球菌)、C、F及G，輕型鏈球菌，血鏈球菌，草綠色鏈球菌，肺炎鏈球菌，痤瘡丙酸桿菌，厭氧消化鏈球菌，白喉棒狀桿菌，化膿性棒狀桿菌。

革蘭陰性菌：枸櫞酸菌屬，大腸桿菌，沙門氏菌屬，志賀桿菌屬，克雷伯桿菌屬（吲哚陽性及吲哚陰性），腸桿菌屬，哈夫尼亞菌屬，沙雷菌屬，奇異變形桿菌，普通變形桿菌，摩根氏摩根菌，普魯菲登斯菌，小腸結(jié)腸炎耶爾森菌，出血敗血性巴斯德菌，流感嗜血桿菌，杜克雷嗜血桿菌，卡他莫拉菌，腦膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，親水氣單胞菌。

下列菌種大多數(shù)菌株在體外均顯示對頭孢匹羅敏感：

革蘭陽性：梭菌屬。

革蘭陰性：綠膿桿菌，假單胞菌屬（非綠膿桿菌），脆弱擬桿菌（非產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株）。

下列菌種大多數(shù)菌株在體外對頭孢匹羅耐藥：

革蘭陽性：糞腸球菌，產(chǎn)單胞李氏菌，難辨梭狀桿菌。

革蘭陰性：嗜麥芽黃單胞桿菌，變異梭形桿菌，脆弱擬桿菌（產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶菌株）。

頭孢匹羅與氨基糖甙類對多種細菌均有協(xié)同作用。

臨床試驗中已成功治愈下列病原菌所致的感染：

革蘭陽性：金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性的葡萄球菌屬（表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，人形葡萄球菌，瓦氏葡萄球菌），溶血性及非溶血性鏈球菌，化膿性鏈球菌（A組），血清組B及F鏈球菌，肺炎鏈球菌，無乳鏈球菌，甲型鏈球菌，棒狀桿菌屬。

革蘭陰性：大腸桿菌，腸桿菌屬，吲哚陽性及吲哚陰性克雷伯桿菌屬及變形桿菌屬，摩根氏摩根菌，普魯菲登斯菌，枸櫞酸菌屬，沙門菌屬，哈夫尼亞菌，粘質(zhì)沙雷菌，出血敗血性巴斯德菌，流感嗜血桿菌及其它嗜血桿菌屬，卡他莫拉菌，奈瑟菌屬，產(chǎn)堿桿菌屬，綠膿桿菌及其它假單胞菌屬，擬桿菌屬。

【藥代動力學(xué)】

男性中的藥物動力學(xué)特性

生物利用度及吸收：肌肉注射后的生物利用度大于90%。

分布：單次靜注劑量1.0克后的血清平均峰值水平（C_5分鐘）為80－90毫克/升。劑量與藥物動力學(xué)呈線性相關(guān)。分布容積為14-19升。多次給藥后無蓄積。血清半衰期為1.8-2.2小時。血清蛋白結(jié)合率低于10%且為劑量依賴性?？裳杆俅┩高M入到下列身體組織及體液內(nèi)：

血漿峰值水平高于常見病原菌的MIC。

生物轉(zhuǎn)化及排泄：頭孢匹羅主要經(jīng)腎臟清除：80－90%的藥物可在尿液中出現(xiàn)。尿液中發(fā)現(xiàn)的放射活性計數(shù)98－99%由原形頭孢匹羅組成。一次給藥1.0克約有30%可經(jīng)血液透析清除。

特殊人群組：

老年人（＞65歲）：健康老年人單次靜脈給藥2.0克的C_5分鐘血清水平為174毫克/升。血清半衰期為3.4小時，24小時后經(jīng)尿液排出的原形頭孢匹羅為71%。在大于65歲的老年患者中，單次靜脈給藥1.0克及2.0克的C_5分鐘分別為127.1及231.1毫克/升。相同劑量的半衰期分別為4.4±1.4及4.5±1.6小時。

腎臟損害患者：不同程度腎功能損害患者單次靜脈給藥2.0克后其平均半衰期如下表所列：

腎臟損害患者僅在肌酐清除率水平低于50毫克/分鐘時才需調(diào)整劑量。

【適應(yīng)癥】

本品可適用于下述由未知病原菌或已知敏感菌造成的感染的治療：

下呼吸道感染（支氣管肺炎及大葉性肺炎）。

合并上（腎盂腎炎）及下泌尿道感染。

皮膚及軟組織感染（蜂窩組織炎，皮膚膿腫及傷口感染）。

中性粒細胞減少患者的感染。

菌血癥/敗血癥。

如上所列的嚴重感染。

【用法用量】

本品為胃腸外給藥，其劑量、給藥方法及療程決定于感染的嚴重程度、病原菌的敏感性、患者狀況及腎功能情況。下列劑量推薦用于腎功能正常的中重度感染的患者。

對于很嚴重的泌尿系統(tǒng)及皮膚、軟組織感染病例其單位劑量可增至2.0克。

腎功能損害患者的劑量：頭孢匹羅主要經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能損害患者必須減少劑量以與其較慢的排出保持平衡。推薦劑量如下：

用法：

靜脈注射：將1小瓶1.0克或2.0克頭孢匹羅的藥粉分別溶解于10毫升或20毫升滅菌注射用水，然后在3分鐘至5分鐘內(nèi)將藥液直接注入靜脈內(nèi)或夾閉的輸液管道的遠端部分。對于腎功能損害患者，則可將0.25克或0.5克本品分別溶解于2毫升或5毫升注射用水中。

短時靜脈輸注：將1.0或2.0克小瓶的頭孢匹羅藥粉溶于50毫升滅菌注射用水，在20-30分鐘內(nèi)輸完。

下列輸注溶液也可使用：0.9%氯化鈉溶液，林格氏液，標準電解質(zhì)輸注液，5%或10%葡萄糖溶液，5%果糖溶液，6%葡萄糖＋0.9%氯化鈉溶液。

【不良反應(yīng)】

在頭孢菌素治療期間可能觀察到下述不良反應(yīng)：

超敏反應(yīng)：過敏性皮膚反應(yīng)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱；有可能發(fā)生嚴重的急性過敏反應(yīng)；血管性水腫、支氣管痙攣，需要緊急處理。如同其它頭孢菌素，多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、毒性上皮壞死溶解等大苞性反應(yīng)的個例亦有報導(dǎo)。

對胃腸道的影響：惡心、嘔吐、腹瀉；罕見病例中可有偽膜性結(jié)腸炎（見特別警告及使用注意事項）。

對肝功能的影響：血清肝酶（如谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT），堿性磷酸酶）、γ-GT、乳酸脫氫酶（LDH）及/或膽紅素升高。這些實驗室檢查異常（亦可由感染引起）很少超過正常值上限的兩倍并造成肝臟損傷癥狀，通常為膽汁郁積且常沒有癥狀。

對腎功能的影響：可有血清肌酐及尿素的輕度增高，但大多數(shù)情況下無需因此中止治療。在其它頭孢菌素治療期間曾觀察到個別病例發(fā)生間質(zhì)性腎炎，罕見急性腎衰發(fā)生。

血液成分改變：血小板減少；嗜酸性粒細胞增多；極少見溶血性貧血。如同其它β－內(nèi)酰胺抗菌素，頭孢匹羅治療期間有可能發(fā)生中性粒細胞減少及更少見的中性粒細胞缺乏，特別是治療時間長時。對于療程長于10天的患者應(yīng)監(jiān)測血象（見特別注意事項及警告）。

局部反應(yīng)：靜脈壁炎性刺激及注射部位疼痛。

神經(jīng)系統(tǒng)影響：曾報導(dǎo)有極少數(shù)病例發(fā)生驚厥。如同其它頭孢菌素，在大劑量治療時特別是在腎功能不全患者中可發(fā)生可逆性的腦病。

雙重感染：如同其它頭孢菌素，頭孢匹羅，特別是長期應(yīng)用時有可能導(dǎo)致包括念珠菌（monoliasis）在內(nèi)的非敏感病原菌的過度生長。反復(fù)評估患者狀況非常關(guān)鍵。如發(fā)生繼發(fā)性感染，則需采取相應(yīng)的措施。

其它：注射后味覺及/或嗅覺異常，頭痛，發(fā)熱。

【禁忌】

對頭孢菌素過敏者。

【注意事項】

腎功能：本品與氨基糖甙類或拌利尿劑合用時應(yīng)給予注意。所有該類患者均應(yīng)監(jiān)測腎功能。

腎功能不全：應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整本品的劑量。

偽膜性結(jié)腸炎：已在經(jīng)數(shù)種不同抗菌素治療期間及其后觀察到嚴重及持續(xù)性的腹瀉。這可能是偽膜性結(jié)腸炎的癥狀（大多數(shù)病例由難辨梭狀芽孢桿菌所致），嚴重者可危及生命。這是頭孢菌素一個相當少見的并發(fā)癥。一旦考慮到偽膜性結(jié)腸炎的診斷（可經(jīng)結(jié)腸鏡證實），則應(yīng)立即停止頭孢匹羅治療并開始特異性的抗菌素治療（即萬古霉素或滅滴靈）。禁止使用抑制腸道蠕動的藥物。

應(yīng)事先詢問患者是否有β－內(nèi)酰胺抗菌素過敏史。

頭孢匹羅嚴禁用于對頭孢菌素曾有即刻過敏反應(yīng)史的患者。如有任何懷疑，則在首次給藥時須有一名醫(yī)生在場，以處理任何可能發(fā)生的過敏反應(yīng)。

交叉過敏：由于5%－10%的患者存在對青霉素及頭孢菌素的交叉過敏，因此在青霉素過敏患者中使用頭孢匹羅時應(yīng)在特別謹慎的情況下進行。首次給藥時有必要仔細觀察。

發(fā)生于這兩類抗菌素的超敏反應(yīng)可以相當嚴重甚至是致命的。

發(fā)生超敏反應(yīng)需停止使用本品治療。

血液成分：療程超過10天，則應(yīng)監(jiān)測血象，若出現(xiàn)白細胞減少，應(yīng)中止治療。

在取得足夠的臨床經(jīng)驗前，本品禁止使用于兒童。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

體外研究已證實頭孢匹羅可通過人的胎盤，因此妊娠期間應(yīng)禁用本品。試驗動物研究尚未發(fā)現(xiàn)對于生殖、胚胎或胎兒發(fā)育、妊娠過程及圍產(chǎn)期、產(chǎn)后發(fā)育的直接或間接的有害影響。本品可經(jīng)人乳排出，故應(yīng)中止本品治療或停止喂乳。

【兒童用藥】

尚無足夠證據(jù)說明對于12歲以下兒童什幺治療劑量最為合適。因此不推薦在該年齡組使用本品。

【老年患者用藥】

除非有腎臟損害，否則無需調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

藥物相互作用:尚未觀察到頭孢匹羅的藥物相互作用。雖然沒有證據(jù)表明正常劑量下頭孢匹羅會影響腎功能，但如與某些藥物（如氨基糖甙類）合用，頭孢菌素則有可能加強其腎毒性作用。

丙磺舒可影響腎小管對頭孢匹羅的轉(zhuǎn)運，從而延緩其排泄，增加其血漿濃度。

其它相互作用：極少數(shù)接受頭孢匹羅治療的患者Coombs試驗可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。治療期間用非酶法測定尿糖時可有假陽性結(jié)果，因此需使用酶法測定來明確有無糖尿。

在用苦味酸鹽法測定肌酐時，本品可呈現(xiàn)強的肌酐樣反應(yīng)。故建議使用酶法測定，以避免肌酐水平假性升高。若沒有酶法測定，則應(yīng)在下一次頭孢匹羅給藥前立即抽取血樣，因為如果采用推薦劑量及給藥間隔，則此時的頭孢匹羅血清水平要低于其干擾界限。

【藥物過量】

在過量病例，特別是腎功能不全患者中，可能發(fā)生腦病。一旦藥物血漿水平降低，腦病通常是可逆的。可通過腹膜透析及血液透析來降低頭孢匹羅的血清水平。一次4小時的血液透析可清除體內(nèi)約50%的頭孢匹羅。

【規(guī)格】

（1）0.5g，（2）1.0g（3）2.0g（ 以C₂₂H₂₂N₆O₅S₂計）。

【貯藏】遮光、密閉，在冷處保存。

【包裝】抗生素玻璃瓶;1瓶/盒，10瓶/盒,20瓶/盒。

【有效期】24個月。

【批準文號】

0.5g國藥準字20059573
1.0g 國藥準字20059574
2.0g 國藥準字20059575

【生產(chǎn)企業(yè)】山東羅欣藥業(yè)股份有限公司

硫酸頭孢匹羅是德國Hoechst公司和法國Roussel公司共同研制開發(fā)的第四代頭孢菌素。與第一、二、三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素抗菌譜更廣、對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等優(yōu)點。頭孢匹羅為第四代頭孢菌素中的優(yōu)秀新品種，本品具有抗菌作用強，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌（如葡萄球菌屬、糞腸球菌）、革蘭氏陰性菌（如布蘭氏球菌屬、假單胞菌）及厭氧菌具有廣泛的抗菌譜和較強的殺菌作用。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，能很好地向痰液、膽液、腹腔內(nèi)、創(chuàng)傷滲出液、女性性器官、前列腺和腦脊液中轉(zhuǎn)移。臨床上證實了對敗血癥和外傷、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表的二次感染有很好的療效。頭孢匹羅對細菌性腦膜炎致病菌有很好的殺菌活性，對血腦屏障有良好的穿透性，故本品在治療腦膜炎感染中取得良好療效。雖然頭孢匹羅半衰期較短（約2h），但藥物在體液中的濃度高，可以適當減少頭孢匹羅的用量，使既達到滿意的抗菌效果，又能減少治療費用。目前頭孢匹羅已經(jīng)成功地用于醫(yī)院和社區(qū)獲得性嚴重下呼吸道感染；白細胞減少病人的感染；重癥監(jiān)護病人的嚴重感染；敗血癥/菌血癥；皮膚和軟組織感染；復(fù)雜性上、下尿道感染；腦膜炎等的治療。
【藥理作用】第四代頭孢菌素是近年來開始應(yīng)用于國外臨床的新一代頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對青霉素結(jié)合蛋白有更高的親合力，對耐藥細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，具有超強穿透細胞壁的能力，抑制細菌細胞壁合成，使細胞迅速成為球形體而破裂溶解，頭孢匹羅主要經(jīng)腎臟清除，80-90%的藥物可在尿液中出現(xiàn)，尿液中98-99%由原形頭孢匹羅組成。

【適應(yīng)癥】
1、豬：副豬嗜血桿菌病、豬鏈球菌病、敗血癥、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、跛行、關(guān)節(jié)腫脹、豬肺疫、傳染性胸膜肺炎、支原體性肺炎、豬丹毒、金葡萄球菌病、沙門氏菌病及變異性藍耳病、圓環(huán)病毒病、豬流感、溫和型豬瘟、偽狂犬病導(dǎo)致的繼發(fā)感染；
2、水禽：用于蛋鴨或肉鴨各種感染性疾病，如鴨漿膜炎、鴨霍亂、鴨大腸桿菌病、白痢、支原體感染、呼吸道腸道混合感染，不明原因的急癥、重癥;
3、奶牛：靜脈注射，用于奶牛各種急性感染、重癥感染、混合感染、產(chǎn)后癱瘓、產(chǎn)后全身性感染；灌注，用于子宮內(nèi)膜炎（隱性子宮內(nèi)膜炎、慢性卡他性子宮內(nèi)膜炎、慢性膿性子宮內(nèi)膜炎、急性粘膿性子宮內(nèi)膜炎、急性纖維蛋白性子宮內(nèi)膜炎）、奶牛乳房炎（隱性乳房炎、輕度臨床型乳房炎、重度臨床型乳房炎、急性全身型乳房炎）。
【用法用量】
豬：肌內(nèi)注射，一次量，每kg體重0.03-0.05g，每日一次，連用3-5天，用本公司“銀環(huán)敗毒”溶解本品使用，療效更佳。
水禽：肌內(nèi)注射或皮下注射，用本公司“漿炎得樂”250ml溶解本品4-8支后注射。
奶牛：靜脈注射，本品每瓶4g加入250-500ml氯化鈉注射液中溶解后緩慢滴注，一日一次，連用2天；泌乳期乳池內(nèi)灌注，用本公司“無抗乳炎120”溶解本品4g經(jīng)乳頭管灌注，每個乳區(qū)25-50ml，每日1-2次，兩天為一個療程；干奶期乳池內(nèi)灌注，在干奶前最后一次擠奶后，用生理鹽水100ml溶解本品4g，每個乳池注入25ml，并用凡士林進行封閉。子宮內(nèi)灌注：用生理鹽水100ml溶解本品4g，產(chǎn)后第一天灌注一次即可，重癥連用2天。
【停藥期】0日,棄奶48小時。
【含量規(guī)格】4g：硫酸頭孢匹羅0.5g+阿莫西林鈉3g+免疫增效因子0.5g

硫酸頭孢匹羅制備方法

硫酸鹽的合成路線主要有以下兩條：(1)7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA，2)與苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM，7)縮合得到頭孢噻肟酸，然后在7倍量的三甲基碘硅烷(TMSI，3)作用下，和8.5倍量的2,3-環(huán)戊烯并吡啶(4)反應(yīng)，與碘化鉀的鹽酸溶液成鹽得到頭孢匹羅(1)氫碘酸鹽，最后通過陰離子交換樹脂除去氫碘酸得到1，經(jīng)硫酸成鹽得到1硫酸鹽，總收率為45％；(2)先用2在5倍量3的催化下，與6倍量4反應(yīng)得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶內(nèi)鎓鹽(7-ACP)二氫碘酸鹽(5)，5與7縮合后經(jīng)硫酸成鹽得1硫酸鹽。后法中3和4的用量有所減少，且不用陰離子交換樹脂，操作簡便，成本降低，本研究對后法進行了改進。按文獻方法制備5時，產(chǎn)品純度僅88％(HPLC歸一化法)，導(dǎo)致最后產(chǎn)品純度差，色澤較深。本研究先將5轉(zhuǎn)化成7-ACP二鹽酸鹽(6)，純度可達97％。用6和7制備1時，參考頭孢吡肟的合成方法，且將6、7投料比由1∶1.5改為1∶1.1，后處理用異丙醇代替丙酮析晶，收率85.8％，純度可達99.2％(HPLC歸一化法)。改進后1硫酸鹽的總收率為57.3％