98198-48-2 / 2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

許多生物活性分子包含吡啶結(jié)構(gòu)框架，許多天然產(chǎn)物也含有吡啶結(jié)構(gòu)，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶作為其中一種吡啶衍生物，利用5位的Br，通過Stille/Suzuki、Heck、Sonogashira等反應(yīng)可交叉偶聯(lián)合成眾多化合物。目前以2-氨基-4-甲基吡啶制備2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶時(shí)采用Br2、HBr或二溴海因（DBDMH）等作為溴源。

制備^[1]

CN201410406851提供一種2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶的制備工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)在制備2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶時(shí)，反應(yīng)溫度條件較高，副產(chǎn)物多、收率一般、后處理繁瑣等問題。

冰浴條件下，將2-氨基-4-甲基吡啶（30g，277.8mmol）溶于DMF（150ml）中，滴加NBS溶液（49.44g，277.8mmol），20℃反應(yīng)8-10h。TLC檢測，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，有褐色固體析出，過濾，水洗，過濾，干燥，用乙腈（164ml）攪洗，過濾，干燥得褐色固體（42g，80%）。

產(chǎn)物質(zhì)譜檢測結(jié)果：¹HNMR:(400Hz,CDCl₃) δ2.277(S,3H); 4.481(S,2H); 6.406(S,1H); 8.078(S,1H); Mass Spec 188 （m+1）。

本方法通過使用NBS為溴代試劑，能選擇性的得到5-位單溴代產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為0-50℃，收率可達(dá)80%，無2-氨基-4-甲基-3溴吡啶及2-氨基-4-甲基-3，5二溴吡啶生成。本發(fā)明在保證高收率的同時(shí)，解決了現(xiàn)有方法副產(chǎn)物多、反應(yīng)溫度條件苛刻和后處理復(fù)雜的問題。由于反應(yīng)溫度在0-50℃，溫度范圍大，簡便易行，制備成本低。產(chǎn)品收率與現(xiàn)有收率最高方法持平。

本工藝在高反應(yīng)溫度下，獲得大量的3,5-位雙溴代產(chǎn)物2-氨基-4-甲基-3，5-二溴吡啶，所以本工藝中的反應(yīng)溫度對產(chǎn)物的獲得起到關(guān)鍵性作用。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410406851.6 一種2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶的制備工藝