98-96-4/吡嗪酰胺的作用機(jī)制

吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)是一種在治療活動(dòng)性結(jié)核(tuberculosis, TB)的初始階段(通常為治療的最初2個(gè)月)最常用的抗菌藥物，且與其他藥物聯(lián)用。PZA的抗菌譜相對(duì)較窄，僅證實(shí)該藥對(duì)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和非洲分枝桿菌(Mycobacterium africanum)的抗菌活性具有臨床意義。

作用機(jī)制

母體化合物被動(dòng)進(jìn)入細(xì)菌，通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的吡嗪酰胺酶(pyrazinamidase, PZase)代謝為吡嗪酸；吡嗪酸為該藥的活性形式。目前尚不明確PZA的確切作用機(jī)制。PZA及其類似物5-氯-PZA可能抑制結(jié)核分枝桿菌(M. tuberculosis)的脂肪酸合成酶Ⅰ(fatty acid synthetase Ⅰ, FASⅠ)。通常認(rèn)為PZA是一種抑菌藥物。

目前認(rèn)為PZA在酸性pH環(huán)境中(例如，在巨噬細(xì)胞中)的活性更強(qiáng)，且其抗休眠或半休眠微生物的活性也比抗活動(dòng)性微生物的活性更強(qiáng)，但仍不明確PZA抗細(xì)胞內(nèi)微生物的作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在中性或堿性pH環(huán)境中，吡嗪酸停留在結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞外，但在酸性pH環(huán)境中則在細(xì)胞內(nèi)聚集。該研究還發(fā)現(xiàn)，恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis，對(duì)PZA不敏感)可將PZA轉(zhuǎn)化為吡嗪酸，但由于細(xì)菌細(xì)胞的主動(dòng)外排機(jī)制，即使是在酸性pH環(huán)境中，代謝物也不會(huì)在細(xì)胞內(nèi)聚集。其他分枝桿菌菌株缺乏PZase活性且沒有吸收藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，所以似乎對(duì)PZA具有天然耐藥性。

PZA與其他藥物聯(lián)用時(shí)，似乎可促進(jìn)異煙肼和利福平的滅菌效果。對(duì)于特定人群，這種作用使治療敏感性結(jié)核分枝桿菌分離株所致感染的時(shí)間由9個(gè)月減至6個(gè)月。

副作用

常見的副作用為惡心、食欲降低、肌肉與關(guān)節(jié)疼痛及引起皮疹。嚴(yán)重一點(diǎn)的副作用可能會(huì)發(fā)作痛風(fēng)、肝中毒}及對(duì)陽光較為敏感。不建議用于患有嚴(yán)重肝病或紫質(zhì)癥的患者身上。懷孕期間用藥是否安全目前尚不明朗，哺乳期間用藥則相對(duì)安全。本品為抗分枝桿菌類藥物，目前相關(guān)藥理機(jī)轉(zhuǎn)尚待闡明。