98-89-5/環(huán)己甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

環(huán)己甲酸是一種重要的有機合成中間體，其本身是一種良好的光固化劑，可用于抗孕392藥物和治療血吸蟲新藥吡喹酮的合成。環(huán)己甲酸的衍生物，如：反式-4-異丙基環(huán)己甲酸是生產(chǎn)治療糖尿病新藥那格列奈的中間體，環(huán)己甲酸甲酯也是很重要的中間體，用途非常的廣泛。

制備^[1]

第一步、

將9.8kg(100mol)環(huán)氧環(huán)己烷溶于50L DMF中，攪拌下加入2.4kg(100mol)Mg粉，降溫至-15℃至-5℃，往溶液中通入二氧化碳氣體的同時加入16.3kg(150mol)TMSCl，反應6-8h后，檢測反應完畢，控溫0℃以下，將濾液加入1N鹽酸溶液中，調(diào)pH＝3-4，乙酸乙酯80L萃取兩次，半飽和食鹽水洗，有機層蒸餾后得到13.25kg(92mol)2-羥基環(huán)己甲酸，收率為92％，核磁確定順反比例為2.2:7.8；柱層析分離后得到樣品，反式¹H NMR(400MHz,CDCl₃+D₂O):3.70-3.78(m,1H),2.22-2.32(m,1H),1.12-2.01(m,8H)。順式¹H NMR(400MHz,CDCl₃+D₂O):4.18-4.22(m,1H),2.50-2.58(m,1H),1.22-1.98(m,8H)。

第二步、

將13.25kg(92mol)2-羥基環(huán)己甲酸溶于30L乙醇中，加入0.66kg 10％Pd/C和0.13kg高氯酸，以氮氣置換釜內(nèi)氣體三次以后，通入H₂至3-4公斤壓力，升溫至40-45℃反應4h，過濾除去Pd/C，蒸出大部分溶劑，加入15％鹽酸調(diào)pH＝2-3，乙酸乙酯萃取分層，油層加入庚烷脫水后，再接著減壓蒸餾后得到11.44kg(89.24mol)環(huán)己甲酸，冷卻后變?yōu)榘咨腆w，熔點28-30℃，收率為97％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):11.82(brs,1H),2.29-2.36(m,1H),1.91-1.95(m,2H),1.74-1.78(m,2H),1.62-1.66(m,1H),1.40-1.50(m,2H),1.20-1.34(m,3H).

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201810422657.5 一種環(huán)己甲酸的生產(chǎn)工藝