98-03-3 / 2-噻吩甲醛的合成方法及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

2?噻吩甲醛又稱2-甲基噻吩，本品為具有杏仁氣味的液體。2-噻吩甲醛是一種重要的醫(yī)藥中間體，用來(lái)在有機(jī)化合物中引入噻吩基團(tuán)。例如，用于合成廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥噻嘧啶和藥物先鋒霉素、氯吡格雷、普拉格雷等。

制備^[2-3]

一、合成

2?噻吩甲醛有多種合成方法。

（1）文獻(xiàn)EP0439404將噻吩和N,N?二甲基甲酰胺(DMF)放入反應(yīng)瓶中，滴加三氯氧磷發(fā)生親電反應(yīng)得到2?噻吩甲醛，其反應(yīng)方程式為：

該方法所用的原料DMF、POCl₃價(jià)格均較低，所得產(chǎn)物收率中等，工藝成熟，是目前工業(yè)化生產(chǎn)所采用的方法。該方法除了收率不很高外，POCl₃的廢水處理也較困難。

（2）文獻(xiàn)Zh.Org.Khim,1966,2(12),2197?201報(bào)道由2?噻吩甲酰氯制備2?噻吩甲醛，其反應(yīng)方程式為：

該方法先由噻吩合成2?噻吩甲酰氯，然后再合成2?噻吩甲醛，需兩步反應(yīng)，反應(yīng)中所使用的特丁醇鋁鈉較貴，收率不高。

（3）J. Am. Chem. Soc.1997,119, 12661?12662報(bào)道了由2?噻吩甲醇制備2?噻吩甲醛，其反應(yīng)方程式為：

該方法先由噻吩合成2?噻吩甲醇，其后氧化得到2?噻吩甲醛，也需兩步反應(yīng)且收率較低。反應(yīng)中用到了Ru催化劑，成本高。

(4)WO00/12457報(bào)道由2?噻吩甲酸還原制備2?噻吩甲醛，其反應(yīng)方程式為：

該方法先由噻吩合成2?噻吩甲酸，然后還原得2?噻吩甲醛，步驟較多，收率不高，反應(yīng)所用的Pd(PPh3)4和(t?BuCO)2價(jià)格較貴。

CN201210119512.0針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)使用光氣毒性太大，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)2?噻吩甲醛，或收率不高以及需兩步反應(yīng)才能得到產(chǎn)物的不足。提供一種2?噻吩甲醛的合成方法，具有生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)單、污染小、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。本發(fā)明解決上述問(wèn)題以及實(shí)現(xiàn)上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：以噻吩、三光氣和N,N?二甲基甲酰胺為原料，在低溫下混合反應(yīng)，然后逐步升溫至一定溫度直至反應(yīng)完成，經(jīng)后處理即得2?噻吩甲醛。其反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明方法反應(yīng)所用的溶劑為庚烷、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯；反應(yīng)所用原料噻吩:三光氣:N,N?二甲基甲酰胺摩爾比=1:(0.3?0.7):(1.5?3.0），優(yōu)選摩爾比為1:0.5:2.6。本發(fā)明上述所提供的一種2?噻吩甲醛的合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)與積極效果在于本發(fā)明方法反應(yīng)采用了固體光氣作為原料之一，使用安全方便、毒性小、污染小、收率高；本發(fā)明方法反應(yīng)采用了噻吩作為起始原料一步合成2?噻吩甲醛，成本低、設(shè)備投資少，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

二、提純方法

現(xiàn)有的2-噻吩甲醛的制造提純方法，都是采用溶劑萃取合成。所用溶劑一般為二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，苯、甲苯等。在萃取分層時(shí)，因物料水相、有機(jī)相顏色均較深（紅棕色 或棕黑色），分層界面不明顯，極易誤操作跑料，造成產(chǎn)品收率降低，同時(shí)污染環(huán)境。萃取完成后，萃取液需蒸餾，脫除大部分溶劑，再去精餾制得2-噻吩甲醛成品。此外，2-噻吩甲醛粗品提取過(guò)程中使用化學(xué)溶劑，極易在后期成品提純過(guò)程中造 成溶劑殘留，不利于產(chǎn)品純度的提高。同時(shí)增用化學(xué)溶劑，生產(chǎn)過(guò)程中溶劑損耗，不利于環(huán)境保護(hù)，也增加了生產(chǎn)成本。CN201810238496.4提供一種2-噻吩甲醛粗品的提純方法，在提純過(guò)程中無(wú)需萃取， 制得的2-噻吩甲醛純度高且收率高。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟，（1）取2-噻吩甲醛粗品在攪拌下放入反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜夾套加熱或反應(yīng)釜內(nèi)通入水蒸 汽，使2-溴噻吩和水一起蒸出，收集40℃-130℃的餾分，冷凝溫度為20℃-60℃，餾出液在分 相器中分離，水回反應(yīng)釜中，收集油相，得2-噻吩甲醛初處理產(chǎn)品；（2）將步驟（1）得到的2-噻吩甲醛初處理產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至精餾釜內(nèi)，控制精餾溫度為70℃- 150℃，控制真空度為-0.99MPa，收集餾分，冷卻至10-30℃，得到純品2-噻吩甲醛。

應(yīng)用 ^[4-5]

1、制備2-硝基烯乙噻吩

2-硝基烯乙噻吩是一些醫(yī)藥化工的中間體，可用來(lái)合成2-噻吩乙胺、噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等。2-噻吩甲醛用于制備2-硝基乙烯噻吩，其所述方法采用的原料是按摩爾比為2-噻吩甲醛:硝基甲烷=1:1～1.4，催化劑β-丙氨酸的用量按摩爾比為2-噻吩甲醛: β-丙氨酸=1:0.1，溶解β-丙氨酸所用乙腈的量為剛好全溶，溶劑用量按體積/質(zhì)量比為溶劑體積:2-噻吩甲醛質(zhì)量=5～6:1；其所述方法是在反應(yīng)瓶中置入2-噻吩甲醛，硝基甲烷和溶劑，以乙腈溶解的β-丙氨酸為催化劑，在超聲輻射下，90℃反應(yīng)1h，反應(yīng)畢，除去乙腈，濾出β-丙氨酸，濃縮，獲得2-硝基乙烯噻吩。

2、制備噻洛芬酸

噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，化學(xué)名為5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸，是由 法國(guó)Sanofi-Aventis公司研發(fā)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，現(xiàn)已在多國(guó)上市。本品較雙氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成，鎮(zhèn)痛消炎作用優(yōu)于布洛芬，不良反應(yīng)少。臨床主治 急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)僵硬、運(yùn)動(dòng)器官炎癥或非炎癥性疼痛、術(shù)后疼痛以及扭傷和其它軟組織病變等。

技術(shù)方案為：一種噻洛芬酸的制備方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：以2-噻吩甲醛為起始原料，與甲基溴化鎂反應(yīng)合成1-(2-噻吩基)乙醇，然后與氯化亞砜反應(yīng)氯代，氰化，水解，最后與苯甲酰氯付克?；磻?yīng)制備噻洛芬酸；具體包括如下步驟：

(1)1-(2-噻吩基)乙醇(I)的制備：以2-噻吩甲醛與甲基溴化鎂為原料，在THF中反應(yīng)制備1-(2-噻吩基)乙醇；

(2)2-(1-氯乙基)噻吩(II)的制備：1-(2-噻吩基)乙醇與氯化亞砜反應(yīng)制備2-(1- 氯乙基)噻吩；

(3)2-噻吩基丙腈(III)的制備：以2-(1-氯乙基)噻吩與三甲基硅氰為原料，在極性溶劑中，在堿性條件下反應(yīng)制備2-噻吩基丙腈；

(4)2-噻吩基丙酸(IV)的制備：2-噻吩基丙腈以冰醋酸為溶劑，在稀硫酸條件下水 解制備2-噻吩基丙酸；

(5)噻洛芬酸(V)的制備：以2-噻吩基丙酸與苯甲酰氯為原料，在溶劑和路易斯酸 催化下經(jīng)付克酰基化反應(yīng)制備噻洛芬酸。

主要參考資料

[1] 實(shí)用精細(xì)化工辭典

[2]CN201810238496.4 一種2-噻吩甲醛粗品的提純方法

[3]CN201210119512.0 一種2-噻吩甲醛的合成方法

[4] CN201210153195.4 一種2-硝基乙烯噻吩的合成方法

[5] CN201710953173.9 一種噻洛芬酸的制備方法