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3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基鄰苯二酚結(jié)構(gòu)(如entacapone)的幾種重要醫(yī)藥化合物的一種重要中間體。恩他卡朋(E N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺)是在帕金森氏病的治療中通常與左旋多巴和多巴脫羧酶(DDC)抑制劑組合使用的兒茶酚 O 甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。恩他卡朋可以以獨立制劑以商標(biāo)Comtess和Comtan購買到，也可以以商標(biāo)Stalevo以固定組合(左旋多巴：卡比多巴：恩他卡朋：50mg：12.5mg：200mg，100mg：25mg：200mg和150mg：37.5mg：200mg)的形式購買到。
3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的所有已知制備方法是基于4- 羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛的脫甲基反應(yīng)。最老的方法用鹽酸作試劑。由于原料和/或產(chǎn)物在過程中會分解，從而降低了產(chǎn)率，所以此法不適用的。此方法還產(chǎn)生一種雜質(zhì)(熔點106℃)，并且反應(yīng)需在壓力下進(jìn)行。還有方法用氫溴酸取代鹽酸。此法的一個特殊問題是生成環(huán)狀溴化雜質(zhì)(可能是2-溴-3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛)以及一種未說明的棕黑色雜質(zhì)。
另外，此種方法和上述的鹽酸法的共同問題是為使反應(yīng)完全，雜質(zhì)量大幅度增加。如果脫甲基化不進(jìn)行完全，則產(chǎn)生的3，4-羥基-5-硝基苯甲醛含有某些4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛、此雜質(zhì)很難除去。因此使3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛不太適合進(jìn)一步加工。第三種方法是用氫氧化鋰和苯硫酚或2-巰基苯并噻唑的混合物在一極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行脫烷基化。
此法沒有產(chǎn)物在反應(yīng)介質(zhì)中分解造成的問題，因此反應(yīng)可進(jìn)行完全。這樣能制造純3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛，但尚存在許多問題，使其難以大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。首先，在反應(yīng)過程中消耗有機(jī)試劑和昂貴的氫氧化鋰，這些化合物不能再循環(huán)。第二，此法需要利用一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑以及另一種有機(jī)溶劑和水。在這些溶劑再回收利用中，需要一種方法將兩種有機(jī)溶劑相互分離并還要使極性非質(zhì)子傳遞溶劑足夠干燥以進(jìn)一步使用。
3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基鄰苯二酚結(jié)構(gòu)的幾種重要醫(yī)藥化合物的一種重要中間體。其應(yīng)用舉例如下：合成恩他卡朋。恩他卡朋作為帕金森病的首選藥物，是一種有效的、有選擇性的，可逆的作用于外周的COMT抑制劑，不能通過血腦屏障，被認(rèn)為是較安全的COMT抑制劑，1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市。
恩他卡朋作為一種選擇性外周COMT抑制劑，能有效抑制左旋多巴的3-D-甲基化，增加左旋多巴在中樞的生物利用度，從而提高左旋多巴的療效，減少左旋多巴的用量及服藥次數(shù)，并改善左旋多巴長期治療引起的運動波動，耐受性良好。3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛是化工行業(yè)的重要中間體，也是恩他卡朋的關(guān)鍵中間體。
制備E N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法包括：
a)將3，4 二羥基 5 硝基苯甲醛與N，N 二乙基 2 氰基乙酰胺在催化劑的存在下在C4 8醇中在減壓下在至少70℃的溫度下反應(yīng)；
b)任選地冷卻步驟a)所形成的混合物；
c)任選地將步驟a)或步驟b)所形成的混合物用N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種，其中在晶種中包含至少60重量％E 異構(gòu)體；
d)將步驟a)或步驟b)或步驟c)的混合物冷卻至30℃或更低的溫度；
e)將步驟d)的冷卻混合物用N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種，其中在晶種中包含至少10重量％Z 異構(gòu)體；
f)將步驟e)的混合物冷卻至5℃或更低的溫度；
g)將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離；然后h)將所得到的N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺的E 和Z 異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N，N 二乙基 2 氰基 3 (3，4 二羥基 5 硝基苯基)丙烯酰胺的E 異構(gòu)體。
方法1：通過3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛同含氯化鋅、水和氯化氫的試劑反應(yīng)制備3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛。將3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛(20.0克)、氯化鋅(60.0克)和鹽酸(37％，15毫升)的混合物在90℃攪拌17小時。將混合物用水(100毫升)稀釋，然后冷至3℃。一小時后，將產(chǎn)物過濾，并用冷水洗。
此產(chǎn)物在100℃下真空干燥得到16.5克(95.1％)粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品同甲苯(275毫升)和活性碳(2.0克)混合，并將所得到的混合物回流45分鐘。熱的溶液經(jīng)過濾，然后冷至3℃。一小時后，將產(chǎn)品過濾并用冷甲苯洗。在50℃下真空干燥，得到12.6克(72.6％)的純3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(熔點146-148℃)。
方法2：香蘭素經(jīng)常溫硝化、脫甲基兩步反應(yīng)制得了恩他卡朋的中間體(3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛)。以65 %的硝酸對香蘭素進(jìn)行硝化，制得5-硝基香蘭素，收率81.2 %。用無水三氯化鋁和吡啶對5—硝基香蘭素進(jìn)行脫甲基，制得3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛，收率96 %?？偸章?8 %。
步驟1：硝化反應(yīng)：將香蘭素(30.4g，0.2 mol)溶于120 mL 乙酸中，在溫度15 ℃時緩慢滴加20 mL 65 %硝酸，滴加過程溫度控制在20 ℃以下，滴加完畢于室溫下反應(yīng)約1 h，用TLC檢測反應(yīng)完全后。將反應(yīng)物在2 L 冰水中，過濾、水洗，再用冰醋酸重結(jié)晶、干燥得黃色固體32 g，收率81.2 %，m.p.170~172 ℃。
步驟2：脫甲基反應(yīng):將5—硝基香蘭素(10.00 g，52.5 mmol)和無水三氯化鋁(7.44g，55.8 mmol)溶于100 mL 三氯甲烷中，冰鹽浴冷卻至0 ℃以下，開始滴加吡啶(17.66 g，223.2 mmol)。滴加完畢，移去冰鹽浴，回流反應(yīng)4 h，加壓蒸餾，殘余物中加入500 mL 20 %的鹽酸溶液，攪拌3 h 后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾重結(jié)晶得到產(chǎn)品，產(chǎn)量為9.30 g，收率為96 % m.p.145~149 ℃。
[1] CN95195222.63，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的新制備方法
[2] 馬小雙, 劉艷軍. 3, 4-二羥基-5-硝基苯甲醛的合成[J]. 廣東化工, 2015, 42(20): 65-65.