951659-40-8/氟吡呋喃酮的作用機(jī)制

背景及概述^[1]

隨著高毒農(nóng)藥在全球市場的退出，新煙堿類殺蟲劑逐漸成為防治刺吸式害蟲、小型鱗翅目和鞘翅目害蟲最有效的一類殺蟲劑。但近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)部分新煙堿類殺蟲劑(如吡蟲啉、噻蟲嗪、噻蟲胺、呋蟲胺等)對蜜蜂的急性毒性為高毒或劇毒，且具有亞致死效應(yīng)；有效成分及代謝物在花粉和花蜜中殘留，導(dǎo)致蜜蜂種群減少，存活與繁殖能力降低；此外，吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺、噻蟲胺、噻蟲啉等還對土壤生態(tài)系統(tǒng)代表生物蚯蚓高毒。

鑒于此，多個國家和組織對部分新煙堿類殺蟲劑的環(huán)境風(fēng)險進(jìn)行再評價或限制使用，甚至禁用。拜耳作物科學(xué)公司針對部分新煙堿類殺蟲劑的高蜂毒問題，開發(fā)了一種新型新煙堿類殺蟲劑—氟吡呋喃酮(flupyradifurone)，該藥劑可高選擇性地作用于多種刺吸式口器害蟲，速效性好、持效期長，且與常規(guī)新煙堿類殺蟲劑無交互抗性，其最突出的特點是對蜜蜂等傳粉昆蟲低毒?，F(xiàn)從理化性質(zhì)、分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、劑型、田間防效、對蜜蜂安全性及其分析方法等方面綜述了氟吡呋喃酮的研究進(jìn)展，以期指導(dǎo)該藥劑的合理使用。

作用機(jī)制^[1]

氟吡呋喃酮是丁烯酸內(nèi)酯類化合物，主要包含[R1-CH2-N]和3個不同的取代基R2、R3和R4。氟吡呋喃酮在丁烯酸內(nèi)酯類化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，將N-甲基與N-乙基替換為N-2，2-二氟乙基，即其結(jié)構(gòu)中同時含有2個活性取代基團(tuán)，即6-氯-吡啶-3-基(R1)和N-2，2-二氟乙基取代基(R4)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，R1取代基為六元雜環(huán)(如吡啶)時，化合物對刺吸式口器昆蟲活性最好；R4取代基為2-氟和2，2-二氟乙基時，化合物對桃蚜有很好活性；R4取代基為2，2-二氟乙基時，化合物對小猿葉甲的活性更好。

氟吡呋喃酮是煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)激動素，被國際殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)歸入煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑第4組Group4D亞組。氟吡呋喃酮可選擇性地作用于昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，鍵和受體蛋白，隨后激活受體產(chǎn)生生物反應(yīng)，使神經(jīng)細(xì)胞處于激動狀態(tài)，但氟吡呋喃酮不會被乙酰膽堿酯酶結(jié)合而失活，因此受體持續(xù)開放，導(dǎo)致昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)崩潰。

氟吡呋喃酮含有特殊的藥效基團(tuán)丁烯酸內(nèi)酯，因此具有較好的內(nèi)吸傳導(dǎo)性，葉面噴施或進(jìn)行種子處理后，能迅速傳導(dǎo)至植株各部位，可有效防治葉面背部或隱蔽取食的害蟲，并能通過抑制昆蟲的攝食，進(jìn)而減少依賴?yán)ハx介導(dǎo)的病原體傳播。田間試驗表明，該藥劑對煙粉虱具有快速的擊倒性能。

試驗表明：取食氟吡呋喃酮處理的葉片，柑橘木虱蜜露排泄量顯著減少，48h內(nèi)試蟲在植株上的棲息行為不受該藥劑影響，但72h時成蟲在處理植株上的棲息數(shù)量明顯比對照少；亞致死濃度的氟吡呋喃酮處理后的柑橘木虱有一定的拒食效應(yīng)，飛行頻率明顯增多，且產(chǎn)卵更多。試驗表明：對常規(guī)新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的生物種群，對氟吡呋喃酮無或僅有較低水平交互抗性，即氟吡呋喃酮能有效防治對其他新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的刺吸式口器害蟲。氟吡呋喃酮施藥方式靈活，可葉面噴霧、土壤澆灌和滴灌，也可用于種子處理。

安全性^[1]

氟吡呋喃酮最突出的優(yōu)點是對蜜蜂等傳粉昆蟲低毒。雖然氟吡呋喃酮在較高劑量下依然會對蜜蜂覓食(對糖)和認(rèn)知能力產(chǎn)生一定的影響，但是按標(biāo)簽推薦劑量用藥，其對蜜蜂的覓食行為、覓食蜜蜂、幼蜂和蜂群發(fā)育、蜜蜂健康、蜂巢和越冬蜂群等均無不良影響，因此被美國環(huán)保署定為7類園藝作物與棉花種植的安全候選藥物。

此外，氟吡呋喃酮對環(huán)境中非靶標(biāo)生物毒性較低。氟吡呋喃酮對虹鱒魚、蚯蚓、水蚤、海藻、大黃蜂、蜜蜂均為低毒，對鵪鶉為中等毒性。對蜜蜂的田間長期研究也表明，該藥劑盛花期在油菜田用量為205ga.i./hm2時，對蜜蜂無副作用；Prosser等研究表明，氟吡呋喃酮在500μg/L質(zhì)量濃度下，對河蚌幼體危害性較低；PPDB農(nóng)藥特性數(shù)據(jù)庫中提供的數(shù)據(jù)表明，該藥劑對大型溞21d慢性毒性結(jié)果為3.2mg/L。拜耳作物科學(xué)公司研究資料表明：96.2%氟吡呋喃酮對大鼠口服急性毒性LD50值為2000mg/kg，對雄性大鼠最大無作用劑量為80mg/L，對雌性大鼠最大無作用劑量為400mg/L，對兔眼睛和皮膚無刺激性、無致畸、無致癌、無生殖毒性、無致突變性，大鼠口服90d無神經(jīng)毒性反應(yīng)。

制備^[3]

1）N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺（6）的合成

將32.4g（0.2mol）的2-氯-5-氯甲基吡啶和48.2g（0.6mol）二氟乙胺溶于150mL的二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃～5℃，然后滴加32.4g（0.31mol）三乙胺，滴加溫度超過10℃，滴加完畢，加熱升溫至45℃，繼續(xù)反應(yīng)5h。減壓濃縮，加入150mL水，用稀鹽酸調(diào)pH=1～3，加入60mL酸乙酯萃取，水相用稀NaOH溶液中和至pH=6~8，有油狀物析出，用60mL（4次）乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，濃縮得棕紅色油狀物32.25g，收率78%。文獻(xiàn)收率53%。

2）丙二酸單甲酯鉀鹽（8）的合成

將23.5g（0.42mol）的氫氧化鉀溶于160mL甲醇中，冷卻至0℃～5℃。然后滴加52.8g（0.4mol）丙二酸二乙酯，在5℃～10℃下反應(yīng)10h。有大量的白色固體析出，過濾水洗，干燥得白色固體丙二酸單甲酯鉀鹽45.14g，收率72.3%。

3）2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯（9）的合成

在裝有冷凝管的500mL四口反應(yīng)瓶中，加入15.6g（0.1mol）丙二酸甲酯單鈉鹽及0.3g（0.001mol）四丁基溴化胺和150mL甲苯，升溫至50℃，然后在50℃下滴加11.34g（0.105mol）氯乙酸甲酯，滴加完畢，在60℃繼續(xù)反應(yīng)3h。冷卻至室溫，加入100mL水，分層，水層用50mL（3次）甲苯萃取，合并有機(jī)相，用50mL（3次）水洗，硫酸鎂干燥，濃縮得16.9g淡黃色油狀物，收率為88.94%。

4）4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽（10）的合成

58.3g（0.3mol）2-甲氧基-2-氧代乙基丙二酸甲酯溶于150mL甲醇溶液中，加熱至40℃，滴加64.8g（0.36mol）30%（質(zhì)量濃度）的甲醇鈉的甲醇溶液，滴加時間30min~50min。然后升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)3h。蒸出部分甲醇，冷卻結(jié)晶，過濾。用少量甲醇洗滌，干燥得46.4g，收率84%。

5）氟吡呋喃酮（1）的合成

將12.15g（0.067mol）4-羥基-2-氧-2，5-二氫-3-呋喃甲酸甲酯鈉鹽溶于250mL乙腈溶液中，加入10.3g（0.05mol）N-（（6-氯-3-吡啶）甲基）-2，2-二氟乙胺和19.0g（0.14mol）硫酸氫鉀，加熱至回流反應(yīng)12h。減壓蒸出乙腈，加入200mL水溶解，用60mL（4次）二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用60mL水洗滌4次，濃縮得淡黃色油狀物14.0g。收率97.2%，純度95%。

主要參考資料

[1] 新煙堿類殺蟲劑氟吡呋喃酮的研究開發(fā)現(xiàn)狀與展望

[2] 新型殺蟲劑氟吡呋喃酮對番茄煙粉虱田間藥效評價

[3] 新型煙堿類殺蟲劑氟吡呋喃酮的合成