95-52-3 / 2-氟甲苯的合成與應(yīng)用

基本特性

2-氟甲苯(2-Fluorotoluene)又名鄰甲(基)氟苯、2-甲(基)氟苯，其分子式為C7H7F，分子量為110.13，CAS號(hào)為95-52-3，室溫下為無(wú)色透明液體，熔點(diǎn)-62 ℃，沸點(diǎn)113-114 ℃，其屬于易燃類化學(xué)品，閃點(diǎn)為8 ℃，受熱分解產(chǎn)生有毒氟化物氣體，是合成醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體。

合成方法^[1]

（1） 直接氟化法

因?yàn)榉厥欠墙饘僦凶顬榛顫姷脑兀梅刂苯訉?duì)芳香族化合物進(jìn)行取代會(huì)發(fā)生劇烈的化學(xué)反應(yīng)，而往往破壞芳環(huán)的結(jié)構(gòu)，生成環(huán)狀或者直鏈脂肪族化合物。一般氟元素必須在氮?dú)饣驓鍤獾南♂屜?，在極低低溫下（如零下78 ℃）通入到芳香族化合物的惰性溶解劑或稀釋液中進(jìn)行反應(yīng)。

芳香族化合物也可以用氟化試劑(如氟化氫)直接氟化，但氟化反應(yīng)一般比較復(fù)雜，而且直接氟化反應(yīng)所需的溫度較高（如586 ℃），對(duì)設(shè)備的要求也非常高，反應(yīng)也難控制，因此限制了該方法的實(shí)際應(yīng)用。

（2） 希曼法（Balz-Schiemann）法

希曼法是制備芳香族氟化物的常用方法。它是以芳香族伯胺為原料通過亞硝酸重氮法使其生成芳胺重氮鹽，重氮鹽再與HBF4反應(yīng)生成氟硼酸重氮鹽沉淀，然后將該鹽過濾干燥脫水，無(wú)水的氟硼酸重氮鹽被加熱分解，生成相應(yīng)的含氟化物。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于能夠經(jīng)濟(jì)地獲得各類的氟化芳香化合物，這也是較早使用的工業(yè)上生產(chǎn)含氟有機(jī)化合物的方法。從反應(yīng)過程來(lái)看，需要經(jīng)過幾步得到，顯得比較復(fù)雜，在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)的話往往需要間歇式生產(chǎn)方式，這也大大降低了生產(chǎn)效率，因而無(wú)法進(jìn)行批量的生產(chǎn)。

（3） 無(wú)水氟化氫重氮法

該法是建立在希曼法的基礎(chǔ)之上的。就是在無(wú)水氟化氫中，以芳香族伯胺為原料通過與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮氟化物不經(jīng)過分離，直接在無(wú)水氟化氫中加熱分解，放出氮?dú)?，兩步反?yīng)制得相應(yīng)的含氟芳香族化合物。該法最大的優(yōu)點(diǎn)就是以無(wú)水氟化氫替代了氟硼酸，它既作為體系溶劑，又作為反應(yīng)原料，因而使生產(chǎn)步驟得到簡(jiǎn)化了，生產(chǎn)成本直接得到降低。同時(shí)也保持了高的收率。此外，這個(gè)體系中反應(yīng)生成的重氮鹽分解速度比較緩慢，對(duì)設(shè)計(jì)成為工業(yè)連續(xù)生產(chǎn)工藝有利，與傳統(tǒng)的希曼法相比，更適用于大噸位的含氟芳香化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。不過，該法的缺點(diǎn)在于需要使用大量的無(wú)水氟化氫，同時(shí)對(duì)于耐氟化氫腐蝕的特殊設(shè)備材料提出了很高的要求。

（4） 鹵素交換法

鹵素交換法以堿金屬氟化物（比如CsF和KF等）和取代基的芳香化合物發(fā)生反應(yīng)，讓氟原子取代其它鹵素基團(tuán)（比如氯）。無(wú)機(jī)鹵化物之間和有機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵素交換的反應(yīng)方法被稱作Finkelstein法。它是工業(yè)生產(chǎn)中采用較多的合成氟代芳香化合物的方法，也為近年來(lái)氟代芳香化合物合成方法中較為活躍的一個(gè)領(lǐng)域。鹵素交換法是擁有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值的主要方法，特點(diǎn)在于原材料價(jià)格低、容易獲得以及選擇性好，而且在反應(yīng)的過程中能夠不使用氟硼酸、氟化氫等劇毒試劑，總的來(lái)說相對(duì)環(huán)保和安全，符合現(xiàn)今醫(yī)藥農(nóng)藥開發(fā)的趨勢(shì)。缺點(diǎn)在于它的反應(yīng)條件較為苛刻，要求在較高溫度和氟化鉀過量條件下反應(yīng)，同時(shí)要求以非質(zhì)子惰性試劑為溶劑，且需在無(wú)水條件下進(jìn)行。

應(yīng)用

（1）合成2-氟-3-硝基苯甲酸^[2]

2-氟-3-硝基苯甲酸，淺黃色固體，微溶于水，是一個(gè)常用的中間體原料，廣泛應(yīng)用于苯磺酰胺噻唑類藥物、喹諾酮衍生物、活性生物酶等藥物的合成中。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于2-氟-3-硝基苯甲酸合成工藝的報(bào)道，其主要合成路線如下：以2-氟甲苯為原料，在硫酸/硝酸的條件下直接硝化，得到2-氟-3-硝基甲苯，隨后用高錳酸鉀或三氧化鉻氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氟-3-硝基苯甲酸，總產(chǎn)率在15％左右。該方法中硝酸用量為原料的1.15～1.75當(dāng)量，硫酸用量為硝酸的40～60％。該方法中關(guān)鍵在于第一步直接硝化的過程，會(huì)出現(xiàn)多種硝化產(chǎn)物，給中間體分離造成了困難，并且整個(gè)反應(yīng)路線，目標(biāo)產(chǎn)物的收率偏低，極大增加了中間體原料的成本。

（2）合成鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物^[3]

鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物（化合物VII）是Exatecan全合成的重要中間體。Exatecan(化合物VI)是一種抗腫瘤劑，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹堿的合成類似物，該藥物相比原有的喜樹堿類化合物，增加了其水溶性和抗腫瘤活性，降低了毒性。在臨床上用于治療晚期軟組織肉瘤，胰腺癌，食道癌，胃癌，肝癌等。

采用2-氟-甲苯為原料，經(jīng)過傅克?；驶€原，硝化，成環(huán)，硝基還原保護(hù)，羰基還原，氧化，氨基化，脫保護(hù)共九步反應(yīng)可得到鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物（化合物VII）。

參考文獻(xiàn)

[1] 李建秋. 芳香族化合物選擇電氟化反應(yīng)過程中陽(yáng)極鈍化抑制方法的研究[D]. 浙江工業(yè)大學(xué), 2014.

[2] [中國(guó)發(fā)明專利] CN202110281742.6一種2-氟-3-硝基苯甲酸中間體原料的合成方法.

[3] [中國(guó)發(fā)明專利]CN201910701348.6一種鄰乙酰氨基苯丁酸類化合物的制備方法.