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2-甲基吲哚是一種醫(yī)藥中間體，可由苯胺和1,2-丙二醇一步合成得到。有文獻報道2-甲基吲哚可作為原料用于制備去乙酰酶(HDAC)抑制劑帕比司他。
配制1L、0.3mol/L硝酸銀溶液，在60℃下將聚山梨酯加入到溶液中并攪拌，直到聚山梨酯濃度為臨界膠束濃度的2.5倍，得到膠束溶液；在70℃、攪拌、并控制pH值為7.3條件下，向膠束溶液中并流加入0.5mol/L硝酸鋁溶液和1mol/L氨水，硝酸鋁總加入量保證鋁為溶液中銀摩爾數(shù)的2%，過濾后在100℃下干燥4h，在氬氣中先在300℃下焙燒2h、再在800℃下焙燒1h，最后打片為φ3×3mm圓柱型，定義為Cat-6，氧化物殼層最可幾孔直徑為50nm，碳殼層最可幾孔直徑為40nm。
將Cat-6催化劑用于苯胺和1,2-丙二醇合成2-甲基吲哚反應(yīng)，在固定床反應(yīng)器中（φ32mm）填裝催化劑50mL，反應(yīng)溫度250℃，反應(yīng)壓力為常壓，氣相反應(yīng)停留時間0.5秒，氣相進料中氫氣添加的體積分?jǐn)?shù)為5%，水汽的添加體積分?jǐn)?shù)為0.5%，反應(yīng)后的氣相物料進入冷凝器冷凝，收集冷凝液，進行油水分離，檢測油相組成，計算1,2-丙二醇轉(zhuǎn)化率和3-甲基吲哚收率。結(jié)果顯示，反應(yīng)在500h時的1,2-丙二醇轉(zhuǎn)化率為99.9%，3-甲基吲哚收率為62.8%，催化劑上Ag沒有流失，催化劑表面沒有任何積碳或結(jié)焦發(fā)生，表明Cat-4催化劑具有很好的活性、選擇性、抗貴金屬流失性能和抗積碳性能。
帕比司他是一種異羥肟酸類小分子組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤、早期急性髓性白血病的治療，2015年2月在美國批準(zhǔn)上市。CN201510776311.1提供了一種帕比司他的合成方法，包括2-甲基色胺或2-甲基色胺鹽酸鹽的下列合成步驟：(1)以2-甲基吲哚為原料，與氯乙酰氯反應(yīng)，得到2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(2)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；(3)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；(4)2-氨基-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與 HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽；或者(2’)2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚體系還原體系下發(fā)生還原反應(yīng)，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚；(3’)3-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-吲哚與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，得到2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；(4’)2-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮與甲胺反應(yīng)，得到2-甲基色胺；或2-甲基色胺與HCl反應(yīng)得到2-甲基色胺鹽酸鹽。在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明的進一步地包括2-甲基色胺或其鹽酸鹽與(E)-3-(4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)-3-[4-(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)-3-[4-(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反應(yīng)，再與HCl反應(yīng)，得到(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽；(E)-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯鹽酸鹽在無機堿存在下與羥胺反應(yīng)，得到(E)-N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。
CN201010238067.0公開了N-芴甲氧羰基-2-甲基色氨酸的合成方法，包括以下步驟：以2-甲基吲哚與福爾馬林溶液及二甲胺合成2-甲基蘆竹堿，再與乙酰氨基丙二酸二乙酯及硫酸二甲酯在強堿乙醇鈉作用下生成中間體雙酯，雙酯用氫氧化鈉溶液水解并在中性狀態(tài)下脫羧得到中間體單酯，單酯通過α-糜蛋白酶水解拆分，獲得D-N-乙酰-2-甲基色氨酸乙酯和L-N-乙酰-2-甲基色氨酸，然后用鹽酸水解分別得到D-2-甲基色氨酸和L-2-甲基色氨酸，兩者再分別和芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺在堿性條件下反應(yīng)，生成N-芴甲氧羰基-D-2-甲基色氨酸和N-芴甲氧羰基-L-2-甲基色氨酸。本發(fā)明是首次采用α-糜蛋白酶拆分，得到了光學(xué)純的產(chǎn)物——N-芴甲氧羰基-D-2-甲基色氨酸和N-芴甲氧羰基-L-2-甲基色氨酸。
[1] [中國發(fā)明] CN201510776311.1 一種帕比司他的合成方法
[2] CN201010238067.0N-芴甲氧羰基-2-甲基色氨酸的合成方法
[3]From Faming Zhuanli Shenqing, 111036198, 21 Apr 2020