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和大家分享一篇2020年發(fā)表在CHEMICAL COMMUNICATION的“Asymmetric synthesis of benzothiazolopyrimidines with high catalytic efficiency and stereoselectivity under bifunctional phosphonium salt systems”。
異硫脲是大量天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物靶標(biāo)中的重要結(jié)構(gòu)基元之一。含異硫脲的苯并噻唑并嘧啶類支架廣泛分布于多種藥物中；此外，由于其固有的親核性質(zhì)，它們也廣泛存在于許多手性或非手性有機催化劑中。開發(fā)新穎實用的不對稱催化體系是構(gòu)建含異硫脲基元的光學(xué)純苯并噻唑并嘧啶類化合物的迫切需要。
由于其固有的親電性，聯(lián)烯，特別是缺電子的聯(lián)烯酸酯，在廣泛的有機轉(zhuǎn)化，特別是環(huán)化過程中是一種多才多藝的物種。一般來說，在許多[3+x]-[8]或[2+x]-型[9]環(huán)化轉(zhuǎn)化中，聯(lián)烯酸酯通常被用作C3或C2合成子。實際上，實現(xiàn)[2+x]環(huán)加成反應(yīng)最基本的反應(yīng)條件是通過堿促進的去質(zhì)子化過程來活化烯丙酸酯。據(jù)此，他們以氨基酸衍生的雙功能團的膦鹽為催化劑，建立了2-苯并噻唑亞胺與丙二烯之間的有效[4+2]環(huán)化反應(yīng)。該方案提供了一種新的、簡便的合成方法，可以在溫和的反應(yīng)條件下合成多種異硫脲基苯并噻唑并嘧啶衍生物，而且具有高的分離收率和良好的非對映選擇性和對映體選擇性。
推測反應(yīng)機理應(yīng)為：烯丙酸2a首先被堿去質(zhì)子化，生成陰離子中間體A。中間體A與底物1a的分子間α加成反應(yīng)是通過TS-1模型進行的。然后，通過TS-2模型進行分子內(nèi)β加成得到中間體B，該中間體總是具有共振結(jié)構(gòu)。最后，陰離子中間體B從系統(tǒng)中提取質(zhì)子以生成所需產(chǎn)品3a，并同時釋放磷鹽催化劑，該催化劑將再次進入反應(yīng)循環(huán)。在此基礎(chǔ)上，進行了氘標(biāo)記實驗，闡明了催化機理。當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入3.0當(dāng)量的D2O時，觀察到氘進入產(chǎn)物(d-3a)的α位置，這表明在催化循環(huán)中中間體B的存在是有益的。為了進一步了解立體化學(xué)產(chǎn)物的來源，進一步制備了甲基化催化劑p12-1，并測試了其對模型反應(yīng)的催化能力，發(fā)現(xiàn)對映體選擇性大大降低。實驗結(jié)果表明，雙功能基團的膦催化體系下，特別依賴氫鍵的相互作用，是獲得優(yōu)異的不對稱誘導(dǎo)的關(guān)鍵。
