95-14-7/苯并三氮唑的“活化”：鈀催化脫氮偶聯(lián)反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)

1,2,3-三氮唑是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中最為常見的一種雜環(huán)骨架。近年來研究表明，N1-位上帶有吸電子基團(tuán)（如苯磺?；┑?,2,3-三氮唑容易發(fā)生Dimorth重排反應(yīng)，形成以開環(huán)形式存在的α-亞胺重氮化合物。1,2,3-三氮唑這一獨(dú)特的反應(yīng)性使其可以作為α-亞胺重氮化合物的等價(jià)物，參與各類金屬卡賓介導(dǎo)的環(huán)加成反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)（圖1A）。與此不同的是苯并三氮唑作為一種芳香雜環(huán)，其化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，常作為一種輔助基應(yīng)用于各類有機(jī)合成反應(yīng)。研究表明，該類雜環(huán)中的三氮唑結(jié)構(gòu)單元只有在非?？量痰姆磻?yīng)條件下（如高溫?zé)峤饣蚬庹眨┎拍馨l(fā)生開環(huán)反應(yīng)，形成相應(yīng)的鄰氨基重氮化合物。因此，如何在較為溫和的條件下活化苯并三氮唑，進(jìn)而使其以開環(huán)形式（鄰氨基重氮鹽）參與化學(xué)反應(yīng)，仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的研究任務(wù)。

圖1. 苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽等價(jià)物在偶聯(lián)反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用

近來，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰教授課題組設(shè)計(jì)了一種新穎的“活化+穩(wěn)定”雙管齊下的策略，即通過在苯并三氮唑N1-位引入強(qiáng)吸電子基團(tuán)來活化N1-N2單鍵，同時(shí)使用AgBF₄穩(wěn)定苯并三氮唑開環(huán)后形成的重氮鹽中間體，從而成功實(shí)現(xiàn)苯并三氮唑在溫和條件下的開環(huán)反應(yīng)，并將其產(chǎn)生的鄰氨基重氮鹽作為活性中間體應(yīng)用于一系列過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)或環(huán)加成反應(yīng)。2017年初，該課題組首先報(bào)道了苯并三氮唑和硼酸之間的脫氮?dú)釹uzuki偶聯(lián)反應(yīng)與羰基插入的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)（圖1B）（Chem. Sci., 2017, 8, 3852-3857）?；谙嗤睦砟睿撜n題組最近又成功實(shí)現(xiàn)了鈀催化的苯并三氮唑和烯烴之間的烯基化反應(yīng)以及同1,3-共軛二烯之間的形式[3+2]環(huán)加成反應(yīng)（圖1C）（Chem. Commun., 2017, 53, 11873-11876）。上述新型有機(jī)反應(yīng)能夠快速構(gòu)建多取代鄰氨基苯乙烯和2-烯基二氫吲哚等重要結(jié)構(gòu)單元，在有機(jī)合成和藥物化學(xué)中具有良好的應(yīng)用前景。

圖2. 苯并三氮唑和烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)或環(huán)加成反應(yīng)的底物普適性

研究表明，苯并三氮唑與烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)可以通過兩種不同的途徑進(jìn)行。當(dāng)使用一般的末端烯烴為底物時(shí)，主要發(fā)生Heck-類型的脫氮?dú)馀悸?lián)反應(yīng)，得到鄰氨基苯乙烯衍生物。在此過程中，苯并三氮唑作為[1C]-合成子參與偶聯(lián)反應(yīng)。而同樣的反應(yīng)條件下使用1,3-丁二烯作為反應(yīng)物，則主要發(fā)生形式上的[3+2]-環(huán)加成反應(yīng)，得到相應(yīng)的二氫吲哚衍生物。在這一反應(yīng)中，苯并三氮唑可以被認(rèn)為是一個(gè)氮雜[3C]-合成子。作者通過計(jì)算化學(xué)研究，對(duì)于上述反應(yīng)的選擇性進(jìn)行了合理的解釋。從理論上講，無論是簡單烯烴還是1,3-丁二烯，在發(fā)生雙鍵插入反應(yīng)之后，都有兩種可能的反應(yīng)途徑，即發(fā)生β-H消除形成的苯乙烯衍生物或發(fā)生C-N鍵形成得到二氫吲哚衍生物。DFT計(jì)算的結(jié)果表明，當(dāng)使用簡單烯烴時(shí)，發(fā)生β-H消除的活化能比相應(yīng)的[3+2]環(huán)化過程要低，因此優(yōu)先生成Heck類型產(chǎn)物。相反，當(dāng)使用1,3-丁二烯時(shí)，反應(yīng)中形成的π-烯丙基鈀物種具有高親電性，使得該途徑下的β-H消除變得難以發(fā)生，取而代之的是發(fā)生分子內(nèi)的N烷基化，得到二氫吲哚衍生物（圖 3）。

圖3. 苯并三氮唑和烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)或環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理推測(cè)

上述研究工作表明，傳統(tǒng)觀點(diǎn)中非常穩(wěn)定的苯并三氮唑可在較為溫和的條件下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到鄰氨基芳基重氮鹽，該中間體既可以用作[1C]-合成子參與過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，也可以作為氮雜[3C]-合成子參與環(huán)加成反應(yīng)。值得一提的是，鄰氨基芳基重氮鹽作為一種非常有用的有機(jī)合成中間體，目前尚無其它有效方法獲取。因此，本項(xiàng)工作不僅大大豐富了苯并三氮唑的反應(yīng)性，而且由于其具備原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)高效和選擇性好等特點(diǎn)，在有機(jī)合成和藥物化學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

Chem. Commun., 2017, 53, 11873-11876, DOI: 10.1039/C7CC07543J