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N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）是一種良好的非吸濕性肽合成偶聯(lián)試劑，以及其他偶聯(lián)試劑的起始材料。TCFH作為固相化學的一般活化試劑，在氨基酸的偶聯(lián)過程中，主要有促使其形成羧酸胺衍生物而不是酰胺的作用。其對于非常受阻的氨基酸的偶聯(lián)非常有用，并且具有合成工藝簡單方便、保質期長等特點。
（1）四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.086mol的四甲基脲液體加入到反應釜中，冰 浴，在體系溫度達到0℃時，滴加0.086mol的POCl3液體，滴加時間為30分鐘，滴加完畢后，將 反應釜移至油浴中，升溫至100℃，反應60分鐘，冷卻至室溫得到透明黃色液體。
（2）N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）的合成：向步驟（1）所得到的反應 液中加入100mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，用蠕動泵滴加200mL的六氟磷酸鉀水溶液（摩爾 數(shù)為0.083mol），滴加時間為15分鐘，滴加結束后，冰浴下繼續(xù)劇烈攪拌30分鐘，分液，用 200mL去離子水洗滌有機相3次，再次分液，用硫酸鎂干燥有機相，50℃下旋蒸有機相，結晶，干燥，得到白色固體，收率63.66%，熔點106.9～107.6℃。
經(jīng)過2分鐘時間段，向1,1,3,3-四甲基尿素(2.5 mL，21 mmol)/10 mL甲苯溶液中 加入小份草酰氯(2.0 mL，23 mmol)，同時將反應混合物在冰-水浴溫度下攪拌。在室溫下攪 拌18小時后，減壓下，將反應混合物濃縮至約5 mL的體積，過濾收集所得到的沉淀物。將收集的固體溶解于約20 mL水中，接著用六氟磷酸鉀(3.8g，21 mmol)/50 mL水溶液處理，同時將混合物在室溫下劇烈攪拌，以得到白色沉淀物。過濾收集沉淀物，并且真空干燥。固體隨后用約8 mL丙酮處理，過濾，以除去不溶性材料。將所得到的濾液以小份加入到60 mL乙醚中，同時在室溫下劇烈攪拌。過濾收集期望的產(chǎn)物，真空干燥，以得到4.5 g (76 %)白色固體。
[1] [中國發(fā)明] CN201710164166.0 一種N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽的合成方法
[2] From PCT Int. Appl., 2012134925, 04 Oct 2012