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嘧啶是一類非常重要的雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年來，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)，因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是雜環(huán)化合物研究中的一個十分活躍的領(lǐng)域。
嘧啶衍生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑并應(yīng)用于治療癌癥，而4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈是其合成的重要中間體。關(guān)于4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈合成的報(bào)道較少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素為原料，經(jīng)環(huán)合、取代、水解四步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物，此路線操作簡單，但反應(yīng)收率較低。本研究經(jīng)過多次試驗(yàn)，對4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈的合成路線進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，提高了反應(yīng)收率，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
2,4-二羥基密啶-5-甲酸乙酯(1)的制備
在1L的三口瓶中加入 EMME 100 g，尿素34.13g,濃鹽酸28.5 mL和乙醇80 mL，室溫下攪拌72h。往反應(yīng)液中加入水和乙醇(加上體積比,或者直接說百分之多少的乙醇)的混合溶液200mL，攪拌10 min，減壓過濾得白色固體140.47 g.
將所得固體移入1L的三口瓶中，加入500 mL水和40.36 gKOH,室溫?cái)嚢?h,用濃鹽酸調(diào)pH=3，攪拌1h后升溫至90℃待白色固體完全溶解后冷卻至室溫，減壓過濾,干燥后得白色固體60.3g,收率71.44 %。
2,4-二氯-5-密啶甲酸乙酯(2)的制備
在1L的茄形瓶中加入化合物(1)60.3 g,四甲基蠶化銨35.88g和三氯氧磷180 mL，升溫至110℃反應(yīng)5h。冷卻，減壓濃縮,殘余物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH=6~7,用乙酸乙酯萃取(500 mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后柱層析得無色油狀物44.68g，收率62%。
4-氨基-2-氯喀啶-5-甲酸乙酯(3)的制備
在500 mL的三口瓶中加入化合物(2)44.68 g和四氫映喃80mL，降溫至-60 ℃，慢慢滴加氨水20 mL，反應(yīng)3 h，將反應(yīng)液倒入冰水中,析出白色固體,減壓過濾得產(chǎn)品35.48 g,收率86.9%。
4-氨基-2-氯嘧啶-5-腈(4)的制備
在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氫呋喃80 mL和水30 mL，攪拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室溫?cái)嚢?h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提雜，水層用稀鹽酸調(diào)pH=2,析出白色固體,減壓過濾得產(chǎn)品 27.2 g，收率89.1 %。MS:174.7(M+1)， H NMR(DMSO-d4，400 MHz) 8:7.987(s，1 H);8.642(s，1 H)。
[1]. 尚爾才,劉長令，杜英娟,化工進(jìn)展，1995，8(5).
[2]Williams Brian John. Imidazopyridine derivatives as inhibitors of receptortyrosine kinases and thrir preparation and use in the treatment ofcancer[P].US2009150240，2009.