94695-48-4 / 一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法

背景技術(shù)

2，3，4，5_苯甲酰氯是合成化學(xué)原料藥的重要中間體，可用于生產(chǎn)氧氟沙星或左旋氧氟沙星。

在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)中，如US5047553提出的用苯胺為原料與3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，得到N-苯基的亞胺化產(chǎn)物，再將亞胺化產(chǎn)物分離出來后再投入至氟化反應(yīng)，其中過程使用了價(jià)格較貴的苯胺為原料，同時(shí)也要將產(chǎn)物分離后再進(jìn)行下一步反應(yīng)，增加了操作量，且收率會有所降低，均造成成本的增加。

EP259663中提出的用環(huán)丁砜為溶劑的氟化反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后加入甲苯或乙酸乙酯溶解氟化產(chǎn)物，再用氯化鈉溶液洗去副產(chǎn)鉀鹽及溶劑環(huán)丁砜，再干燥有機(jī)相，將溶劑蒸除后得氟化產(chǎn)物。上述工藝過程中會產(chǎn)生大量的鉀鹽廢水，在環(huán)保處理上會帶來很大的壓力，需有較大的環(huán)保投入。采用水洗的方法很難去除有機(jī)相中的非水溶性雜質(zhì)，造成產(chǎn)物含量的降低，同時(shí)由于環(huán)丁砜在水和有機(jī)溶劑中都有很好的溶解性，故水洗時(shí)也不能將環(huán)丁砜完全洗去，導(dǎo)致產(chǎn)物中有一定殘留，給后續(xù)投料帶來一定的影響。在溶劑環(huán)丁砜回收方面也存在一定的困難。

同時(shí)在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)中，也將四氟苯甲酸分離出來，干燥后再投入下一步酰氯化反應(yīng)，增加了操作量，同時(shí)還需配備相應(yīng)的干燥設(shè)備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中工藝復(fù)雜、收率低、成本高的問題。

本發(fā)明的合成路線如下：

(1)縮合反應(yīng)：

(2)氟化反應(yīng)：

⑶水解反應(yīng)：

⑷脫羧反應(yīng)

(5)酰氯化反應(yīng)

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括：

(1)將3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸酐、甲胺水溶液、甲苯和非質(zhì)子極性溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后蒸除甲苯，得縮合物與溶劑的混合物；

(2)將氟化鉀加入上述步驟（I)所得縮合物與溶劑的混合物中進(jìn)行氟化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將氟化物與溶劑一起蒸出，再加入水中，析出氟化物；

(3)將上述步驟（2)所得氟化物在硫酸水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫析料，離心出料；

(4)將上述步驟（3)所得水解物與三正丁胺進(jìn)行脫羧反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水，之后加入堿液，分離出三正丁胺，堿液相再加酸中和，使用萃取溶劑萃取物料；

(5)蒸除上述步驟（4)所得的脫羧物中的萃取溶劑，再加入氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，即得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。

進(jìn)一步的，所述步驟⑴縮合反應(yīng)的條件為：回流溫度（即100?150°C )下反應(yīng)5?15小時(shí)。進(jìn)一步的，所述步驟（1)中的3，4，5，6_四氟鄰苯二甲酸酐和甲胺的摩爾比為1 ：1?1. 5。

進(jìn)一步的，所述步驟（1)中的非質(zhì)子極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜中的一種。

進(jìn)一步的，所述步驟（2)氟化反應(yīng)的條件為：反應(yīng)溫度為150?200°C，反應(yīng)時(shí)間10?20小時(shí)。進(jìn)一步的，所述步驟（2)中的縮合物與氟化鉀的摩爾比為1 : 4. 5?6. 5。

進(jìn)一步的，所述步驟（3)水解反應(yīng)的條件為：反應(yīng)溫度為100?150°C，反應(yīng)時(shí)間5?15小時(shí)。

進(jìn)一步的，所述步驟（3)中的硫酸水溶液的濃度為25?75%。

進(jìn)一步的，所述步驟⑷脫羧反應(yīng)的條件為：反應(yīng)溫度為100?150°C，反應(yīng)時(shí)間1?5小時(shí)。

進(jìn)一步的，所述步驟⑷萃取溶劑為1，2- 二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的一種。

進(jìn)一步的，所述步驟（5)酰氯化反應(yīng)的條件為：反應(yīng)溫度為60?120°C，反應(yīng)時(shí)間5?10小時(shí)。

本發(fā)明的技術(shù)方案與傳統(tǒng)工藝中的技術(shù)方案相比具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明的第一個(gè)方面是改進(jìn)了 N-甲基-3，4，5，6_四氯鄰苯二甲酰亞胺的合成方法。工藝采用3，4，5，6-四氯鄰苯二甲酸酐與甲胺水溶液反應(yīng)，將氟化反應(yīng)時(shí)的溶劑提前在這一步中加入，同時(shí)也加入甲苯做分水劑，再升溫至回流分水，分水結(jié)束后在回流溫度保溫1?5小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。再減壓將溶劑甲苯蒸出，剩余氟化反應(yīng)的溶劑和縮合產(chǎn)物一起轉(zhuǎn)入下一步反應(yīng)。所說的氟化反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜中的一種，由于這類溶劑沸點(diǎn)較高，蒸餾時(shí)控制蒸餾溫度，使其留在釜內(nèi)。這樣就不用將縮合產(chǎn)物分離出來，即減少操作量，又提高收率5%以上。同時(shí)用價(jià)格低廉的甲胺水溶液代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的苯胺，降低了原料成本。

(2)本發(fā)明的第二個(gè)方面是改進(jìn)了 N-甲基-3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酰亞胺的后處理方法。工藝采用反應(yīng)結(jié)束后將氟化產(chǎn)物和溶劑一起蒸出的方法，先將產(chǎn)物與副產(chǎn)物鉀鹽分離，即提高了氟化產(chǎn)物的含量，又能得到副產(chǎn)物鉀鹽（可用于化肥行業(yè)），提高了生產(chǎn)效益，減少了環(huán)保壓力。再將氟化產(chǎn)物和溶劑一起加入至水中，產(chǎn)物即析出，將固液分離，母液中的水蒸除后溶劑又可重新套用回去，實(shí)現(xiàn)循環(huán)利用。

(3)本發(fā)明的第三個(gè)方面是改進(jìn)了四氟苯甲酸的后處理方法。將3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸與三正丁胺在100?150°C反應(yīng)1?5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入堿液，分離出三正丁胺，堿液相再加酸中和，用溶劑萃取物料，萃取后的脫羧物和溶劑一起轉(zhuǎn)入下一反應(yīng)。將溶劑蒸除后，即得干燥的四氟苯甲酸，省去了常規(guī)的出料烘干的操作過程，有效的減少了勞動量，并降低了能耗。分離出的三正丁胺可不經(jīng)處理重復(fù)套用5批以上。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括：

(1)N-甲基-3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管、機(jī)械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，依次加A 3,4,5,6-四氯鄰苯二甲酸酐125g(0. 437mol)、甲苯200g、環(huán)丁砜500g、40%甲胺水溶液37. 3g(0. 481mol)升溫至回流，分出反應(yīng)中的水分。水分盡后再回流保持2小時(shí)。減壓條件下將甲苯蒸出，控制內(nèi)溫80°C以下至基本無餾分蒸出。再加入氟化鉀145g(2.5mol)，升溫至180°C反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后減壓條件下將環(huán)丁砜和產(chǎn)物蒸出，再將蒸出液加入600ml水中，攪拌析料。過濾產(chǎn)物，得白色固體，烘干后得料：92. 8g(0. 40mol)，收率：91. 2%。熔點(diǎn)：157 ?161。

(2)3，4，5，6_四氟鄰苯二甲酸的合成

在裝有溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管、機(jī)械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，加入150g水、上述步驟（I)的產(chǎn)物80g(0. 34mol)，慢慢加入濃度為75%的硫酸水溶液250g，讓其自然升溫。加畢后再升溫至125°C，反應(yīng)8小時(shí)，經(jīng)液相檢測轉(zhuǎn)化率100%。反應(yīng)結(jié)束后降溫至10?15°C，有物料析出，過濾，用冷水漂洗。得灰白色固體76. 3g(0. 307mol)，收率：90. 3%0硫酸母液可重復(fù)套用。

(3)2，3，4，5-四氟苯甲酸的合成

在裝有溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管、機(jī)械攪拌器的IOOOml玻璃燒瓶中，加入上述步驟(2)的3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸100g(0.42mol)，三正丁胺250g，緩慢升溫至120。。，反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入200g水，降溫至60°C時(shí)加入30%液堿100g，調(diào)pH至14，靜置分層，分出的三正丁胺層再用50g水洗滌一次，合并兩次水相。水相中加入IOOg甲苯，冷卻下緩慢滴加濃硫酸至PH = 1，攪拌分層，水相再用80g甲苯提取一次。合并兩次甲苯層，即得2，3，4，5_四氟苯甲酸的甲苯溶液。

(4)將上述步驟（3)的所得2，3，4，5_四氟苯甲酸的甲苯溶液先常壓下回流分水，水分盡后減壓條件下將甲苯蒸出，蒸至內(nèi)溫100°C不出液。開始滴加氯化亞砜200g，滴完后，緩慢升溫至70°C保溫3小時(shí)，再升溫至85°C保溫5小時(shí)。保溫完畢，將氯化亞砜蒸出，然后減壓將產(chǎn)物蒸出，得無色澄清液體2，3，4，5-四氟苯甲酰氯75. 5g (0. 355mol)，含量99.3%。收率為90. 8%，四步合成總收率為74. 8%。