94594-90-8 / 左旋樟腦磺內(nèi)酰胺的改進合成工藝

簡介

運用化學(xué)計量的手性輔劑誘導(dǎo)立體選擇性合成是不對稱合成的重要方法之一。該法是將手性基團連接在非手性底物上, 以便對反應(yīng)進行定位, 并在達到目的后再除去, 即可獲得手性的目標分子, 同時還可以將手性輔劑回收利用. 這種方法簡單易行, 又可通過選擇不同構(gòu)型的手性輔劑獲得所需構(gòu)型的產(chǎn)物分子, 其應(yīng)用廣泛。手性輔劑種類繁多, 包括醇、酯、酮、胺、氨基酸和糖類化合物等。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)Oppolzer 教授開發(fā)的樟腦磺內(nèi)酰胺是應(yīng)用最廣泛的兩類手性輔劑(Chiral auxiliary)。光學(xué)活性的樟腦磺內(nèi)酰胺及其衍生物已被廣泛地用于獲得手性分子的研究中，可作為手性輔劑誘導(dǎo)多種不對稱反應(yīng), 如共軛加成、羰基 α-烷基化、羥醛縮合、Diels-Alder 環(huán)加成、1,3-偶極環(huán)加成、雙羥基化、不對稱環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、溴化、Aza-Darzens 及不對稱[2,3]重排等反應(yīng)。

左旋樟腦磺內(nèi)酰胺，別名L-(+)-樟腦磺內(nèi)酰胺、D-(-)-樟腦內(nèi)磺酰胺，英文名稱(2R)-Bornane-10,2-sultam，分子式: C10H17NO2S，分子量: 215.31。CAS號為94594-90-8。左旋樟腦磺內(nèi)酰胺為白色晶體粉末。

手性樟腦磺內(nèi)酰胺的合成此前已有報道，但大都存在收率低、后處理復(fù)雜等缺點。因此，研究其工藝條件對于提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量有著重要的工業(yè)意義。本實驗研究了每步反應(yīng)加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等因素對產(chǎn)品收率的影響，最終得到了最佳的工藝條件，使總收率由原來的 40.9%提高到 57.8%。左旋樟腦磺內(nèi)酰胺由 D-(+)- 樟腦磺酸經(jīng)氯化、氨解、消除、還原四步反應(yīng)合成。

制備

左旋樟腦磺內(nèi)酰胺由 D-(+)- 樟腦磺酸經(jīng)氯化、氨解、消除、還原反應(yīng)合成，合成路線如下：

圖1 左旋樟腦磺內(nèi)酰胺合成路線圖

樟腦磺酸的合成

將 1 mol （152 g）天然樟腦粉溶于 3 mol （283 mL）的乙酸酐中，冰浴，慢慢滴加 1.3 mol （71 mL）98%的硫酸，室溫下反應(yīng) 24 h，靜置 7 d，過濾，用無水石油醚洗滌晶體 3 次，晾干得白色晶體樟腦磺酸 179 g。濾液靜置一周，過濾，得到白色晶體樟腦磺酸 9 g。收率為 81%。

樟腦磺酰氯的合成

250 mL 干燥的三口燒瓶中裝入 45 mL（0.62mol）SOCl 2 ，冰浴下將 48 g （0.21 mol）樟腦磺酸分批加入到燒瓶中，機械攪拌 10 min，加熱到 50 ℃，反應(yīng) 3h，冷卻。減壓蒸餾除去 SOCl 2 ，再用苯共沸除去剩余的 SOCl 2 ，冷卻，得白色產(chǎn)物 50.8 g，收率 98%，mp：。

樟腦磺酰胺的合成

取上步制得的樟腦磺酰氯 42.0 g（0.168 mol），加入到 1 L 的四口燒瓶中，并加入 300 mL CH 2 Cl 2 ，機械攪拌，使之溶解。冷卻至 0 ℃，取 420 mL（25%~28%）氨水慢慢滴入。反應(yīng) 3 h，將溶液靜置分層，氨水層再用 CH 2 Cl 2 萃取兩次，合并有機層，并用無水MgSO 4 干燥，過濾，減壓蒸餾去溶劑，得到樟腦磺酰胺 36.3 g， 收 率 94% ，mp:130~132 ℃。

樟腦磺內(nèi)酰亞胺的合成

將上步制得的 46 g （0.2 mol）樟腦磺酰胺加入到裝有 100 mL無水乙醇的 500 mL三口燒瓶中，攪拌使之溶解。冰水浴，保持溫度 5~10 ℃，氮氣保護。將自制的乙醇鈉的乙醇溶液（108.8 g，質(zhì)量分數(shù)為15%），用注射器慢慢注入燒瓶中，5~10 ℃下反應(yīng) 3h，再升溫到 50 ℃，反應(yīng) 22 h。減壓除去部分乙醇，降溫至 0 ℃，抽濾，石油醚洗滌，晾干，得白色晶體 39.5g。收率93.1%。

樟腦磺內(nèi)酰胺的合成

將上步制得的 36 g （0.169 mol）樟腦磺內(nèi)酰亞胺加入到 500 mL的三口燒瓶中，加入 250 mL無水四氫呋喃，機械攪拌。0 ℃下將 8.6 g（0.22 mol）NaBH 4分三次緩慢加入，每次間隔 5 min。0 ℃下反應(yīng) 1 h后，常溫反應(yīng) 20 h。0~5 ℃下滴加 HCl 直至無氣泡冒出。抽濾，CHCl 3 洗滌沉淀。濾液中加入少量 CHCl 3 ，并加入飽和 CaCl 2 水溶液至分層，萃取。下層 CHCl 3層用無水 MgSO 4 干燥、過濾、減壓蒸餾、乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體 30.2 g。收率 83.2%。

結(jié)果與討論

本文報道合成 左旋樟腦磺內(nèi)酰胺的新方法，由 D-(+)- 樟腦磺酸計算總收率為 65.6% 。 本文對各步反應(yīng)及后處理都作了重要改進。通過大量實驗，考察了影響合成樟腦磺內(nèi)酰胺收率的各種條件，最終得到一條收率最高、后處理最簡單的工藝路線：

（1）樟腦磺酸的合成，采取將濃硫酸滴加到樟腦的醋酸酐溶液中的加料順序，樟腦與硫酸的摩爾比為 1.0∶1.3，樟腦與醋酐的摩爾比為 1.0∶3.0。

（2）樟腦磺酰胺的合成，將該步反應(yīng)溫度控制在 0 ℃。

（3）樟腦磺內(nèi)酰亞胺的合成，樟腦磺酰胺與乙醇鈉的摩爾比為 1.0∶1.2，反應(yīng)時間選擇 22 h，最佳反應(yīng)溫度為 50 ℃。

（4）樟腦磺內(nèi)酰胺的合成，采用 NaBH 4 作還原劑，樟腦磺內(nèi)酰亞胺與硼氫化鈉的摩爾比為 1.0∶1.3。

參考文獻

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