944401-56-3/5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制備方法

背景及概述^[1][2]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺可作為醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺制備如下：

向2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.0g，62.1mmol)的氯仿(200mL)溶液中，加入NBS(12.0g，67.4mmol)。將溶液在黑暗中攪拌2小時，此時將其加至DCM(200mL)和1NNaOH(200mL)中?；旌虾?，分離各層，并將有機層用NaCl(飽和的)(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將粗物質(zhì)通過硅膠色譜法(0-5％EtOAc/CH2Cl2)純化，得到12.0g(80％)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺：LCMS(m/z)：241/243(MH+)；1HNMR(CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.77(s，1H)，4.78(bs，2H).

應(yīng)用^[1-2]

5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺可作為醫(yī)藥合成中間體。如發(fā)生如下反應(yīng)：

在氮氣下，在室溫下，向干燥容器中裝入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺B1(200g，830mmol)及乙酸乙酯(200ml)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃。向溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.01g，8.29mmol)。添加庚烷(400ml)且冷卻混合物至0℃。經(jīng)60分鐘的時段添加乙酸酐(109.6ml，1162mmol)。反應(yīng)混合物在60分鐘內(nèi)升溫至50℃。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物持續(xù)18小時。藉由蒸餾(540-250毫巴，50℃)移除溶劑(330g)直至獲得約300ml殘余物。冷卻反應(yīng)混合物至20℃。添加庚烷(800ml)且攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集沉淀物。濾餅以庚烷(100ml)洗滌。產(chǎn)物在盤式干燥器中在40℃、<20毫巴下干燥16小時，獲得212g(90%)呈微褐色固體的B2。

還可發(fā)生如下反應(yīng)：

向干燥的500mL燒瓶中，加入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.8g，49.0mmol)、乙酸鉀(14.4g，146.9mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷(13.6g，53.9mmol)和二氧六環(huán)(300mL)。將氬氣鼓泡通入溶液中，通氣15分鐘，此時加入1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(2.0g，2.45mmol)。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)物在115℃油浴中回流8小時。冷卻至室溫后，在真空中除去二氧六環(huán)。加入EtOAc(500mL)，將得到的漿狀物超聲處理并過濾。用另外的EtOAc(500mL)洗滌固體。將合并的有機萃取物濃縮，并將粗物質(zhì)通過硅膠色譜法(30-40％EtOAc/己烷)部分純化。除去溶劑后，加入己烷(75mL)；超聲處理后，將得到的固體過濾并在高真空中干燥3天，得到2.4g灰白色固體。通過1HNMR可知，該物質(zhì)為硼酸酯和2-氨基-4-三氟甲基吡啶副產(chǎn)物的5∶1混合物。將該物質(zhì)如此用于隨后的Suzuki反應(yīng)：LCMS(m/z)：207(由產(chǎn)物在LC中的原位水解衍生的硼酸的MH+)；1HNMR(CDCl3)：δ8.50(s，1H)，6.72(s，1H)，4.80(bs，2H)，1.34(s，12H).

主要參考資料

[1] (CN101711241) PI3-激酶抑制劑和它們的使用方法

[2] (CN103140479)制造嘧啶衍生物的方法