94-09-7 / 苯佐卡因的藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

苯佐卡因(Benzocaine)，是一種白色針狀晶體，化學(xué)名為4-氨基苯甲酸乙酯或?qū)Π被郊姿嵋阴ィ–AS號(hào)：94-09-7，分子式：C₉H₁₁NO₂，分子質(zhì)量：165），熔點(diǎn)為90-92℃，微溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。如：乙醇、氯仿、乙醚，能溶于杏仁油、橄欖油。苯佐卡因作為非水溶性的局麻藥，具有止痛、止癢的作用，臨床上用于創(chuàng)面麻醉、潰瘍面麻醉、粘膜表面麻醉和痔瘡麻醉，其藥理作用主要是阻斷神經(jīng)末梢，以解除疼痛與癢癥。苯佐卡因的顯著特點(diǎn)是易與粘膜或皮膚表面的脂層結(jié)合，不易進(jìn)入人體內(nèi)產(chǎn)生毒性。國(guó)外苯佐卡因的制劑就有一百多種，其中片劑就有27種，軟膏有17種，霜?jiǎng)┯?種，膠囊基有3種，還有其他制劑如：栓劑、洗劑、凝膠劑、氣霧劑等，主要用于口腔殺菌、口腔潰瘍、咽喉痛。與國(guó)外相比，國(guó)內(nèi)使用苯佐卡因僅用在軟膏中起止癢作用，制劑的品種也需進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。此外苯佐卡因是一種重要的有機(jī)合成中間體。主要用于醫(yī)藥、塑料和涂料等生產(chǎn)中。苯佐卡因具有麻醉作用，以此為基礎(chǔ)可以合成奧索仿、奧索卡因和新奧索仿等麻醉藥物，自此引導(dǎo)后來(lái)又合成了許多優(yōu)良的對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)的局部麻醉藥，象普魯卡因和許多普魯卡因的類(lèi)似物。這類(lèi)麻醉藥具有穩(wěn)定性好、起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，因而得到廣泛的使用。

【適應(yīng)癥】^[3]

暫時(shí)緩解疼痛和瘙癢皮膚的不適，輕度燒傷、曬傷、創(chuàng)傷和叮咬。耳用制劑被用來(lái)減輕急性充血性、濃性外耳炎、游泳耳炎的疼痛和瘙癢以及耳外用。對(duì)牙痛、咽喉痛、口腔潰瘍、各種痔瘡、肛裂、外陰瘙癢也是有效的，作為男性生殖器脫敏劑使射精緩慢?；蛴米鲗?dǎo)管和內(nèi)鏡管的麻醉潤(rùn)滑劑。

【規(guī)格】^[4]

軟膏劑：5%～10%。栓劑：每枚含苯佐卡因 0.2～0.3g。洗劑：含苯佐卡因4% 及其他藥物，用于無(wú)滲出的亞急性、慢性劇癢性皮膚病止癢。

【用法用量】^[4]

5%～10%軟膏或撒布劑用于局部創(chuàng)面止癢，栓劑可用于痔痛。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

苯佐卡因局麻作用比普魯卡因弱，不可作浸潤(rùn)，局部吸收緩慢持久。水解為對(duì)氨基苯甲酸，在正常使用濃度2%～10%時(shí)無(wú)刺激性和毒性，毒性?xún)H相當(dāng)于可卡因的5 %或10%，局部使用最大安全量為5g 或者20%溶液25 mL。抑制來(lái)自感覺(jué)神經(jīng)末梢的神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使味覺(jué)變鈍，結(jié)構(gòu)與普魯卡因相似，因此它吸收緩慢，麻醉作用持久。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3][4]

苯佐卡因概況及制劑開(kāi)發(fā)很少通過(guò)正常皮膚吸收，而較快通過(guò)粘膜吸收。通過(guò)血漿膽堿酯酶代謝和較少被肝膽堿酯酶代謝。本品局部使用吸收小，表面麻醉15～30分鐘起效。局部涂擦7.5%凝膠7分鐘起效，作用持續(xù)12～15分鐘，局部使用10%或20%的凝膠作用持續(xù)3～5小時(shí)。本品吸收后通過(guò)肝臟代謝，少量經(jīng)腎以原形藥排泄。

【不良反應(yīng)】^[43

苯佐卡因可引起過(guò)敏反應(yīng)?；颊哌M(jìn)行苯佐卡因斑片試驗(yàn)的陽(yáng)性反應(yīng)率為3.3%～ 5.9%。偶見(jiàn)頭暈、惡心、局部或全身過(guò)敏反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹、水腫等。

【注意事項(xiàng)】^[4]

有藥物過(guò)敏史。皮膚剝露或重度的外傷的粘膜，<6 歲小孩慎用。苯佐卡因可中和磺胺類(lèi)抗菌藥的作用。避免全部制劑對(duì)眼睛的接觸，當(dāng)用噴霧劑時(shí)，小心不要吸入霧氣，不要使噴霧劑靠近明火或烙鐵和不要暴露在高溫中，噴霧劑至少遠(yuǎn)離有影響的地區(qū)30 cm ；苯佐卡因應(yīng)用前，化學(xué)灼傷應(yīng)被沖洗；在痔制劑使用前，應(yīng)先徹底清潔或干燥直腸部位，在早、晚或每次排便后經(jīng)常使用；制劑應(yīng)貯藏于15 ℃～30℃的密閉容器中。

【制劑】^[4]

美國(guó)藥典(第24 版)、英國(guó)藥典(1998 年版)、中國(guó)藥典(2000年版)等均有收載，國(guó)內(nèi)有制成散劑、5%軟膏、栓劑，國(guó)外制劑品種較多，用于口腔殺菌、潰瘍、咽喉止疼止癢，并且含片、噴霧劑、以及耳用制劑品種較多，見(jiàn)表1。美國(guó)藥典(24 版)還收載有單復(fù)方凝膠、軟膏、霜?jiǎng)?、表面溶液劑等，我?guó)這方面品種還沒(méi)有。國(guó)外苯佐卡因單復(fù)方含片、噴霧劑、耳用制劑品種如下：

【合成】 ^[1]

方法1：以對(duì)硝基苯甲酸為原料，在氨水的堿性作用下，硫酸亞鐵還原硝基成氨基制得對(duì)氨基苯甲酸，對(duì)氨基苯甲酸在乙醇的酸性條件下發(fā)生酯化反應(yīng)生成對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）。

方法2：以對(duì)硝基苯甲酸為原料，在濃硫酸的催化作用下，先與乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲酸乙酯，對(duì)硝基苯甲酸乙酯經(jīng)在鐵粉作用下，還原制得對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），產(chǎn)品產(chǎn)率約為30%。該方法步驟簡(jiǎn)單，原料易得、價(jià)廉，被國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家廣泛采用。

方法3：以對(duì)硝基苯甲酸為原料，以鹽酸為溶，Sn為催化劑進(jìn)行還原，再經(jīng)氨水、乙酸中和得產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸收率為45，64%，對(duì)氨基苯甲酸與乙醇在濃硫酸作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，再經(jīng)碳酸鈉中和得產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸乙酯，產(chǎn)物收率為92.88%。氨化階段參考大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)使用Sn為催化劑，制得產(chǎn)物具有較高的收率與純度。

方法4：以對(duì)硝基甲苯為原料，在KMnO4的氧化作用下制得對(duì)硝基苯甲酸，對(duì)硝基苯甲酸在SnCl4·5H2O溶液中與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲酸乙酯，對(duì)硝基:苯甲酸乙酯以PtO為催化劑用氫氣還原，最終生成對(duì)氨基苯甲酸乙酯。合成路線(xiàn)為：氧化-還原-酯化合成苯佐卡因。在酯化反應(yīng)階段采用氯化高錫為催化劑，使得酯化產(chǎn)率高達(dá)92.6%以上，產(chǎn)品總收率達(dá)80.2%以上。

【主要參考資料】

[1] 李文麗; 趙杰; 崔玉潔. 苯佐卡因的合成工藝研究.當(dāng)代化工研究, 2017, 11: 117-118.

[2] 于麗穎. 苯佐卡因的合成.廣州化工, 2013, 40.24: 112-113.

[3] 王鑫. 苯佐卡因概況及制劑開(kāi)發(fā).Herald of Medicine, 2001, 20.9.

[4] 實(shí)用藥物手冊(cè)