94-07-5/辛弗林

【概述】

辛弗林（Synephrine）是蕓香科柑橘屬植物枳實(shí)、枳殼、陳皮、青皮等多種中藥材中的一種生物堿，是這些中藥材中起主要藥理作用的有效成分之一，具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、減肥的功效，是中藥枳實(shí)中起重要作用的有效成分，具有增強(qiáng)心血輸出量、提高總外周血管阻力而使左心室壓力及動脈血壓上升的作用，臨床上主要用于治療支氣管哮喘及低血壓、虛脫及休克、體位性低血壓、食積不化、胃下垂等，除中醫(yī)的傳統(tǒng)應(yīng)用外，也有生產(chǎn)注射劑在臨床應(yīng)用，用于搶救各種休克、心衰以及治療胃及十二指腸潰瘍等病癥。

【理化性質(zhì)】

辛弗林與麻黃堿有著相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，辛弗林苯環(huán)上的羥基被氫取代，側(cè)鏈一氫被甲基取代后即是麻黃堿。辛弗林屬于生物堿中的麻黃堿類，分子結(jié)構(gòu)中同時存在酚羥基和氨基，因此辛弗林具有兩性性質(zhì)，與酸堿均能結(jié)合成鹽。游離的辛弗林易溶于有機(jī)溶劑，難溶于水；其酸式鹽和堿式鹽則易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑；在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿離子交換樹脂層析分離時辛弗林易發(fā)生消旋化作用。熔點(diǎn)為 184～185℃。 由于辛弗林的分子結(jié)構(gòu)中既含有酪哲基又含有氨基，因此，辛弗林同時具有酸堿兩化既能與酸反應(yīng)成鹽，也能與堿結(jié)合反應(yīng)成鹽。又由于辛弗林分子中苯環(huán)上徑基和側(cè)鏈的相對連接位置不同，因此存在蘭種異構(gòu)體，即；p-辛弗林、m-辛弗林和o-辛弗林，而每種位置異構(gòu)體又存在著旋光異構(gòu)體，且迭些異構(gòu)體都可Ｗ通過化學(xué)合成來制得

【制備方法】

1.直接酰化法： 以苯酚為起始原料，先與氯石酰氯發(fā)生傅一克?；?－（4－氯乙酰氧基苯基）－2－氯乙酮，然后再與甲胺等胺化劑進(jìn)行反應(yīng)胺化反應(yīng)，制得1－（4－羥苯基）－2－氨基乙酮等酮類化合物，最后再用還原劑NaBH4進(jìn)行還原，便可得到辛弗林及其系列衍生物，具體合成路線如下式：

圖1為直接?；ǖ暮铣陕肪€

2.氨基乙腈法： 以苯酚為起始原料，先與甲氨基乙腈反應(yīng)合成w－甲胺基－對羥基苯乙酮，然后進(jìn)行氫化得到2－羥基－2－（4－羥苯基）乙胺的鹽酸鹽，具體合成路線如下式；

圖2為氨基乙腈法的合成路線

3.Fries重排法： 以苯酚為起始原料，先與乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)生成乙酸苯脂，再進(jìn)行Fries妨重排，得到4－羥基苯乙酮，然后與溴化酮反應(yīng)生成α－溴－4－羥基苯乙酮，再與甲胺水溶液反應(yīng)生成2－甲胺基-1-（4-羥苯基）乙酮，最后用NaBH4還原便得到辛弗林，合成路線如下式所示：

圖3為Fries重排法的合成路線

【含量測定方法】

1.高效液相色譜法（HPLC）

（1）Hypersil Division ODS C18 柱 測定蒼芷噴鼻液及枳實(shí)藥材中辛弗林的含量，流動相為甲醇-水（5：5）（1000m L 水中加入磷酸二氫鉀 0.6g，十二烷基磺酸鈉 1.0g，冰醋酸 1m L），流速 1m L/min，檢測波長 275nm，柱溫 30℃，結(jié)果平均回收率為 98.69%，RSD 為 1.82%。

（2）Diamond TM（鉆石）C18 柱 用 HPLC法測定了婦安康口服液中辛弗林的含量，流動相為甲醇- 水（62：38）（內(nèi)含 0.1%十二烷基磺酸鈉及 0.1%磷酸），流速為 1.0m L/min，檢測波長為 275nm，結(jié)果表明本法線性關(guān)系良好，平均加樣回收率為 98.31%，RSD 值為 1.94%。

（3）SUPELCO C18 柱 回陽復(fù)脈注射液中辛弗林的含量測定方法，流動相乙腈-水-十二烷基磺酸鈉-磷酸（18：82：0.034：0.16），流速 1.0m L/min，柱溫 30℃，檢測波長 275nm。結(jié)果平均回收率為 99.3％，RSD=0.58％。

2.反相高效液相色譜法（RP-HPLC）

（1）Kromasil C18 色譜柱 以流動相為甲醇-水-十二烷基硫酸鈉（60：40：0.1）測定了枳殼中辛弗林的含量，檢測波長 275nm，流速 1m L/min，柱溫 40℃，結(jié)果：辛弗林進(jìn)樣量在0.29 g～2.32μg 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，加樣回收率為 97.7%（RSD=1.26%，n=6）。結(jié)論：RP- HPLC 測定辛弗林的含量，不僅操作簡便、準(zhǔn)確，而且重現(xiàn)性好。

（2）hypersil C18 色譜柱 測定枳實(shí)中辛弗林的含量：以甲醇-水（1000mL 中加入磷酸二氫鉀0.6g，十二烷基磺酸鈉 1.0g，冰醋酸 1mL）（50：50）為流動相，流速為1.0m L/min，檢測波長為275nm，結(jié)果辛弗林在 0.0624～0.624μg 范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（r=1），平均回收率和RSD%分別為98.748%和1.1%。

3.薄層掃描法（TLC ） 用島津CS-900薄層掃描儀測定了酸橙枳實(shí)（殼）中辛弗林含量：硅膠G板，展開劑為氯仿-甲醇-甲酸-水（621.40.1），雙波長反射線形掃描，測定波長510nm，參比波長700nm，結(jié)果平均回收率為98.06%，RSD=0.24%。

4.毛細(xì)管電泳法（CE） 用毛細(xì)管電泳電化學(xué)檢測法同時測定了枳實(shí)和枳殼中的辛弗林和3種黃酮即橙皮苷、柚皮素和柚皮苷的含量，在優(yōu)化條件下，以300m直徑的碳圓盤電極為檢測電極，檢測電位為+0.85V，在80mmoL/L硼酸鹽（pH8.45）的運(yùn)行緩沖液中，被測物濃度與峰電流在3個數(shù)量級范圍內(nèi)呈良好線性，該法簡單、可靠、快速，單次測定可在20min內(nèi)完成，樣品處理簡單，無須預(yù)富集，檢測結(jié)果令人滿意。

5.填充柱超臨界流體色譜法（pSFC） 用填充柱超臨界流體色譜法測定枳實(shí)中辛弗林含量。色譜柱BergerPYR（乙基吡啶柱，250mm×4.6mm，6μm)，流動相為超臨界C02-0.2%異丙胺甲醇（7723），壓力100bar，溫度35℃，流速2.0mL/min，檢測波長225nm。結(jié)果辛弗林在0.71～11.36μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，r=0.9998，平均加樣回收率為99.57%，RSD=1.69%，表明該方法簡便、快速、重復(fù)性好、結(jié)果準(zhǔn)確，且流動相不需加入表面活性劑，辛弗林分離度高，可作為枳實(shí)中辛弗林的含量測定方法。

【生理功能】

1.對心血管的作用 枳實(shí)、枳殼煎劑、枳實(shí)提取物、枳實(shí)注射液及其有效成分的辛弗林靜脈注射，能顯著增強(qiáng)麻醉犬的多種心肌收縮性和泵血功能的指標(biāo)，具有強(qiáng)心、收縮血管、提高總外周阻力，而使左心室壓力和動脈血壓上升的作用。現(xiàn)代研究又證實(shí)枳實(shí)可濃度依賴性地提高兔主動脈張力，使主動脈平滑肌收縮。

2.對減肥的作用 辛弗林作為減肥促進(jìn)劑，其作用機(jī)理是刺激β-3腎上腺素受體而發(fā)生脂質(zhì)分解以及隨后產(chǎn)生的生熱作用。大多數(shù)含有辛弗林的膳食補(bǔ)充劑中還含有其他不同成分，主要是咖啡因、水楊酸和麻黃堿。上述多種化學(xué)成分聯(lián)合作用能夠提高辛弗林的減肥功效。

3.對血壓的影響 藥理學(xué)中辛弗林被用作去充血劑，通過口服形式治療低血壓。 也有文獻(xiàn)報道辛弗林具有顯著的升壓效應(yīng)，加強(qiáng)心肌收縮力，減慢心率和增加心輸出量，增加冠脈流量，增加腎血流量等。

4.對糖尿病的作用 枳實(shí)提取物辛弗林具有增強(qiáng)肝臟的抗氧化能力，降低肝細(xì)胞損傷的作用。

5.對支氣管的作用 通過麻醉貓，靜脈注射辛弗林可完全對抗組胺所引起的支氣管收縮；其對豚鼠離體器官亦有同樣作用。

6.對抑郁癥的作用 p-辛弗林在行為絕望動物抑郁模型上有明顯抗抑郁作用，可以對抗其失望行為，使得絕望行為（不動時間）降低，可能與刺激α-1腎上腺素受體有關(guān)?？赡軐τ诘脱獕夯颊叩目挂钟糇饔糜兄委熥饔?。

7.副作用 由于辛弗林對腎上腺素刺激作用，所以患有嚴(yán)重高血壓、快速性心律失常、窄角青光眼和單胺氧化酶抑制劑接受者的病人應(yīng)避免給食用枳實(shí)提取物。辛弗林可以造成周期性偏頭痛和原發(fā)性頭痛。 含有辛弗林的膳食補(bǔ)充劑中同時含有其他如甲基黃嘌呤、麻黃堿、牛磺酸。甲基黃嘌呤毒性表現(xiàn)在引起顫抖，心跳過速，癲癇發(fā)作。對中樞神經(jīng)有刺激作用的麻黃堿會造成的副作用有心力衰竭，中風(fēng)，伴隨此類物質(zhì)的存在，會增加產(chǎn)品的副作用造成健康威脅。但在大多數(shù)含有酸橙提取物膳食補(bǔ)充劑中，p-辛弗林和其他草藥成分包括咖啡因等共同存在。因此，難以評估其單獨(dú)存在的副作用。

【應(yīng)用】　

1.辛弗林在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用 辛弗林能夠收縮血管、產(chǎn)生高血壓、擴(kuò)張氣管和支氣管。麻醉貓靜脈注射試驗(yàn)結(jié)果表明辛弗林能夠?qū)怪夤苁湛s。臨床上辛弗林還用于治療支氣管哮喘手術(shù)和麻醉時低血壓、虛脫及體克、體位性低血壓等。此外，辛弗林對心臟受體有一定的興奮作用，可以提高血壓和改善心智活動，因此，可以作為輕微的興奮劑使用。

2.辛弗林在食品工業(yè)中的應(yīng)用 辛弗林有促進(jìn)脂肪分解的作用，可被用于各種膳食補(bǔ)充劑里。在確定其最佳的用量的條件下，它可以被當(dāng)作食品添加劑使用于糖果、蛋糕、餅干、方糖塊、營養(yǎng)品、袋泡茶等，它還可用于飲料中，如茶、咖啡和運(yùn)動型飲料里和口香糖。 3.辛弗林在其他方面的應(yīng)用 由于辛弗林具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平的作用，因此將辛弗林制成減肥化妝品，不僅能定向瘦身，還能緩解因肥胖引起的輕度和中度抑郁癥狀。

【主要參考資料】

[1]張文娟,陶緣,王亞軍,陳健初.柑橘屬中生物堿辛弗林生理活性的研究進(jìn)展[J].食品工業(yè)科技,2013,34(22):331-334.

[2]錢亞琴.辛弗林的含量測定方法研究進(jìn)展[J].中國藥物警戒,2011,8(09):546-549.

[3]張明光. 辛弗林及其類似物的合成研究[D].南京林業(yè)大學(xué),2008.

[4]王瑤環(huán). 辛弗林多重乳液制備及其穩(wěn)定性研究[D].重慶大學(xué),2014. [5]劉強(qiáng). 增效辛弗林的合成[D].長春工業(yè)大學(xué),2015.