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【概述】
氟伐他汀鈉(fluvastatinsodium)，化學(xué)名為[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉，是瑞士諾華制藥公司研制的首個全合成HMGCoA還原酶抑制劑類降血脂藥物。以兩個羥基處于同方向的一對對映異構(gòu)體上市，其中(3R,5S)-型有藥理活性，而(3S,5R)-型無藥理活性。1994年FDA批準(zhǔn)其膠囊上市，2001年批準(zhǔn)其緩釋片劑上市，用于治療飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常。
【理化性質(zhì)】
氟伐他汀鈉白色或近白色，或淡黃色，非常吸濕性，結(jié)晶性粉末；溶點(diǎn)194-197℃；溶于水、易溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈；密閉容器中，避光保存。
【制備方法】
1.以cis-1,3,5-三羥基環(huán)己烷為原料，保護(hù)兩個羥基后，氧化第3個羥基成酮，再經(jīng)Baeyer-Villiger氧化成內(nèi)酯、與烯丙醇成酯、氧化醇得醛，再與[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-甲基膦酸二乙酯經(jīng)Wittig-Hornor反應(yīng)、脫保護(hù)、成鹽得氟伐他汀鈉。 2.以氟苯和氯乙酰氯經(jīng)付-克?；笈cN-異丙基苯胺縮合，分子內(nèi)環(huán)合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚，經(jīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)、與乙酰乙酸甲酯縮合、選擇性還原后水解成鹽得氟伐他汀鈉。 3.氟苯和氯乙酰氯經(jīng)付-克酰化、與N-異丙基苯胺縮合后環(huán)合，得3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚，再經(jīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)、與乙酰乙酸甲酯縮合、選擇性還原后水解成鹽得HMG Co A還原酶抑制劑類降血脂藥氟伐他汀鈉，總收率約26％。
圖1為方法3合成氟伐他汀鈉的反應(yīng)式
【藥效學(xué)】
1.抑制HMG-CoA還原酶 氟伐他汀通過競爭性抑制膽固醇合成酶系中的關(guān)鍵酶一HMG-CoA還原酶，使肝臟合成膽固醇受到抑制，從而降低血漿膽固醇濃度。此外，其還可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性，明顯降低血漿LDL和血清載脂蛋白B(ApoB)水平，繼而降低血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和水平，升高高密度脂蛋白(HDL)。其調(diào)脂作用主要是由于：與HMG-CoA還原酶特異性結(jié)合的藥物本身作用強(qiáng)度大，且藥物與肝臟組織有高度的親和力，使藥物在肝臟呈很高濃度。膽固醇的合成呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，夜間膽固醇合成增加。對于半衰期短的速釋他汀，晚上服用的降脂效果優(yōu)于早上服用，所以建議睡前服用。
2.改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 內(nèi)皮細(xì)胞在維持正常血管張力和預(yù)防血栓形成中起重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是動脈粥樣硬化的成因之一，而動脈粥樣硬化又可加重內(nèi)皮細(xì)胞功能的失調(diào)。應(yīng)用氟伐他汀鈉可在短期內(nèi)使內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能得到明顯迅速的改善，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，免受缺血損害，從而減少缺血事件的發(fā)生率。 氟伐他汀鈉在體內(nèi)通過誘導(dǎo)前列合酶(PTGIS)和一氧化氮合酶(eNOS)的的表達(dá)，從而誘發(fā)兩個主要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮的產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮細(xì)胞得以保護(hù)。
3.抗動脈粥樣硬化作用 氟伐他汀鈉可通過直接的細(xì)胞作用介導(dǎo)，減少動脈粥樣硬化斑塊的沉積，誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)，改善血管內(nèi)皮功能，減弱乙酰膽堿所誘發(fā)的血管收縮和痙攣，從而改善心肌缺血，減少冠心病的發(fā)生。尚可抑制血小板點(diǎn)附，聚集，調(diào)節(jié)血液中的凝血抗凝系統(tǒng)，減少血衆(zhòng)中凝血酶抗凝血酶復(fù)合體含量和纖維多肽A含量。氟伐他汀鈉調(diào)脂作用可在2個月內(nèi)達(dá)到顯著效果，但抗動脈粥樣硬化作用一般需要2-3年才能達(dá)到。
4.抑制平滑肌細(xì)胞的增生、遷移和介導(dǎo)其抗氧化 氟伐他汀可呈劑量依賴性地減少體外培養(yǎng)的大鼠主動脈和人前臂動脈平滑肌細(xì)胞的增殖，同時也可抑制凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）誘導(dǎo)的大鼠動脈平滑肌細(xì)胞遷移，且呈劑量依賴性。氟伐他汀可直接抑制動脈平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而延緩內(nèi)膜的增厚。其機(jī)制可能是通過影響需要異戊稀化蛋白信號通路的方式，抑制細(xì)胞生長。氟伐他汀可通過抑制平滑肌細(xì)胞的增生，減少血管成形術(shù)后新生內(nèi)膜的增生而防止再狹窄發(fā)生。
5.對角膜和視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用 血脂增高是誘發(fā)白內(nèi)障的因素之一，機(jī)理為血清膽固醇增高損害血管內(nèi)皮（包括白內(nèi)障術(shù)后傷口周圍血管的內(nèi)皮），引起黃斑部周圍毛細(xì)血管通透性增高，而角膜內(nèi)皮細(xì)胞又是角膜賴以保持其正常功能的生理屏障。對于高脂血癥患者來說，術(shù)后一旦其角膜內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，將會引起不同程度的角膜失代償，水腫和大泡性角膜炎。氟伐他汀鈉通過下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜迂曲中VEGF-A的表達(dá)，使得視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)和功能的改變得以保護(hù)，可用于治療預(yù)防視網(wǎng)膜微血管或炎癥性并發(fā)癥。
6.其他藥效作用 氟伐他汀鈉可通過活化P38MAPK通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的核因子kB在腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)，以減少腎臟疾病的進(jìn)展。氟伐他汀鈉可顯著抑制溶血磷脂酰膽堿(LPC)誘導(dǎo)的室性心律失常心房顫動，對心臟有保護(hù)作用。有實驗研究和臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，氟伐他汀鈉可促進(jìn)新骨形成，具有抗骨質(zhì)疏松的潛在應(yīng)用價值。
【藥代動力學(xué)】
1.吸收和生物利用度 氟伐他汀鈉兼具有親水和親脂的特性，在人體空腸中測定的通透為2.4×10^-4cm.sec-1,是一個具有高通透性的化合物，超過90%-98%的口服氟伐他汀鈉在小腸中被吸收。吸收后進(jìn)入肝臟的過程主要通過被動擴(kuò)散，部分通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)。目前研究顯示，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)是最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OATP1B1、OATP2B1、OATP1B3參與了氟伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)。氟伐他汀鈉速釋膠囊口服吸收迅速，平均0.5-1.0h血藥濃度達(dá)峰，緩釋片的開發(fā)改變了藥物的吸收過程，其吸收減慢，達(dá)峰時間為0.5-4.0h,峰濃度(Cmax)是速釋膠囊的1/4,吸收速率較速釋膠囊減慢了50%。氟伐他汀鈉被吸收后，在其進(jìn)入體循環(huán)前經(jīng)過了明顯的肝臟首過代謝，其在健康志愿者的生物利用度為(29%±18%)，波動較大。既往的研究觀察到多次口服或單次口服劑量超過20MG時，氟伐他汀鈉的生物利用度增加，Cmax和AUC均不成比例地明顯增加。這種現(xiàn)象可能因為多次口服或增加劑量時，肝臟上的轉(zhuǎn)運(yùn)子或代謝酶達(dá)到了飽和，部分藥物逃逸了肝臟首過代謝，導(dǎo)致進(jìn)入血液循環(huán)的藥量增加。
2.體內(nèi)分布、代謝和消除 氟伐他汀鈉有很高的血衆(zhòng)蛋白結(jié)合率，且為非特異性的(98%)，尤其是與白蛋白的結(jié)合，其表觀分布容積較低，約為0.42L.KG-1，與速釋膠囊相比，緩釋片單次或多次口服的半衰期明顯延長。既往研究顯示，氟伐他汀鈉靜脈注射和口服給藥的半衰期相似，其在體內(nèi)的消除主要經(jīng)CYP1C9的代謝，在血獎中能檢測的主要代謝產(chǎn)物為N-去異丙基丙酸，5-羥化和6-羥化代謝物的血衆(zhòng)濃度極低。氟伐他汀鈉在中國人體內(nèi)的處置過程存在較大的個體差異，這一特點(diǎn)類似于國外的研究結(jié)果，且中國人群中的Cmax和AUC0-t顯著高于白人，具有吸收更快，末端消除更快的特點(diǎn)健康志愿者服用3H標(biāo)記的氟伐他汀鈉后，大約6%的標(biāo)記物出現(xiàn)在尿中，93%在糞便中，主要經(jīng)膽汁排泄，計算出人體血衆(zhòng)清除率為（1.80±0.81）L.min-1。
【應(yīng)用】
用于治療飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常。
【主要參考資料】
[1]蔡正艷,寧奇,周偉澄.氟伐他汀鈉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007(02):73-75. [2]陳豆. 氟伐他汀鈉及其緩釋制劑藥動學(xué)研究[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué),2013.