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【概述】
氟伐他汀鈉(fluvastatinsodium)，化學名為[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉，是第一個全化學合成的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,為具有一個氟苯吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物。它的吲哚環(huán)仿擬輔酶,甲羥戊酸內(nèi)酯鏈模擬產(chǎn)物甲羥戊酸,因此可以同時阻斷HMG-CoA底物和產(chǎn)物,起到內(nèi)源性膽固醇合成限速酶的作用,進而抑制甲羥戊酸生成膽固醇,并刺激肝臟內(nèi)高親和力的低密度脂蛋白（LDL）,受體生成增多,最終使血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及總膽固醇（TC）水平下降。氟伐他汀鈉對原發(fā)性高膽固醇血癥具顯著療效,明顯降低冠心病發(fā)病率和死亡率,廣泛在病人中使用。用于治療飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常。
【理化性質(zhì)】
氟伐他汀的結構與其他他汀類的藥物有著明顯的不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，與普伐他汀類似，氟伐他汀無需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。與霉菌代謝產(chǎn)物不同，化學合成的氟伐他汀是以（+）-3R，5S和（-）-3S，5R為對映體的外消旋混合物，而且前者抑制還原酶的活性是后者的30余倍。 白色或近白色，或淡黃色，非常吸濕性，結晶性粉末； 溶點194-197℃； 溶于水、易溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈； 密閉容器中，避光保存。
【藥效學】
1.抑制HMG-CoA還原酶 氟伐他汀通過競爭性抑制膽固醇合成酶系中的關鍵酶一HMG-CoA還原酶，使肝臟合成膽固醇受到抑制，從而降低血漿膽固醇濃度。此外，其還可通過負反饋調(diào)節(jié)，增加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量和活性，明顯降低血漿LDL和血清載脂蛋白B水平，繼而降低血漿極低密度脂蛋白（VLDL）和TG水平，升高高密度脂蛋白（HDL）。其調(diào)脂作用主要是由于：與HMG-CoA還原酶特異性結合的藥物本身作用強度大，且藥物與肝臟組織有高度的親和力，使藥物在肝臟呈很高濃度。膽固醇的合成呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，夜間膽固醇合成增加。對于半衰期短的速釋他汀，晚上服用的降脂效果優(yōu)于早上服用，所以建議睡前服用。
2.改善血管內(nèi)皮細胞的功能 內(nèi)皮細胞在維持正常血管張力和預防血栓形成中起重要作用。內(nèi)皮細胞功能失調(diào)是動脈粥樣硬化的成因之一，而動脈粥樣硬化又可加重內(nèi)皮細胞功能的失調(diào)。應用氟伐他汀鈉可在短期內(nèi)使內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張功能得到明顯迅速的改善，恢復內(nèi)皮細胞功能，免受缺血損害，從而減少缺血事件的發(fā)生率。氟伐他汀鈉在體內(nèi)通過誘導前列合酶（PTGIS）和一氧化氮合酶（eNOS）的的表達，從而誘發(fā)兩個主要的內(nèi)源性血管擴張劑前列環(huán)素（PGI2）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮細胞得以保護。
3.抗動脈粥樣硬化作用 氟伐他汀鈉可通過直接的細胞作用介導，減少動脈粥樣硬化斑塊的沉積，誘導動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)，改善血管內(nèi)皮功能，減弱乙酰膽堿所誘發(fā)的血管收縮和痙攣，從而改善心肌缺血，減少冠心病的發(fā)生。尚可抑制血小板黏附，聚集，調(diào)節(jié)血液中的凝血抗凝系統(tǒng)，減少血漿中凝血酶抗凝血酶復合體含量和纖維多肽A含量。氟伐他汀鈉調(diào)脂作用可在個2月內(nèi)達到顯著效果，但抗動脈粥樣硬化作用一般需要2-3年才能達到。
4.抑制平滑肌細胞的增生、遷移和介導其抗氧化 氟伐他汀可呈劑量依賴性地減少體外培養(yǎng)的大鼠主動脈和人前臂動脈平滑肌細胞的增殖，同時也可抑制凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）誘導的大鼠動脈平滑肌細胞遷移，且呈劑量依賴性。氟伐他汀可直接抑制動脈平滑肌細胞增殖，進而延緩內(nèi)膜的增厚。其機制可能是通過影響需要異戊烯化蛋白信號通路的方式，抑制細胞生長。氟伐他汀可通過抑制平滑肌細胞的增生，減少血管成形術后新生內(nèi)膜的增生而防止再狹窄發(fā)生。
5.對角膜和視網(wǎng)膜細胞的保護作用 血脂增高是誘發(fā)白內(nèi)障的因素之一，機理為血清膽固醇增高損害血管內(nèi)皮（包括白內(nèi)障術后傷口周圍血管的內(nèi)皮），引起黃斑部周圍毛細血管通透性增高，而角膜內(nèi)皮細胞又是角膜賴以保持其正常功能的生理屏障。對于高脂血癥患者來說，術后一旦其角膜內(nèi)皮細胞遭到破壞，將會引起不同程度的角膜失代償，水腫和大泡性角膜炎。
6.其他藥效作用 氟伐他汀鈉可通過活化P38MAPK通路，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的核因子kB在腎小管上皮細胞中的表達，以減少腎臟疾病的進展。氟伐他汀鈉可顯著抑制溶血磷脂酰膽堿（LPC）誘導的室性心律失常心房顫動，對心臟有保護作用。有實驗研究和臨床流行病學調(diào)查結果顯示，氟伐他汀鈉可促進新骨形成，具有抗骨質(zhì)疏松的潛在應用價值。
【藥代動力學】
1.吸收和生物利用度 氟伐他汀鈉兼具有親水和親脂的特性，在人體空腸中測定的通透為2.4×10^(-4)cm/sec是一個具有高通透性的化合物，超過90%-98%的口服氟伐他汀鈉在小腸中被吸收。吸收后進入肝臟的過程主要通過被動擴散，部分通過主動轉(zhuǎn)運。目前研究顯示，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)是最重要的轉(zhuǎn)運蛋白，OATP1B1、OATP2B1、OATP1B3參與了氟伐他汀的轉(zhuǎn)運。氟伐他汀鈉速釋膠囊口服吸收迅速，平均0.5-1.0h,血藥濃度達峰，緩釋片的開發(fā)改變了藥物的吸收過程，其吸收減慢，達峰時間為1.5-4.0h,峰濃度(Cmax)是速釋膠囊的1/4,吸收速率較速釋膠囊減慢了50%。氟伐他汀鈉被吸收后，在其進入體循環(huán)前經(jīng)過了明顯的肝臟首過代謝，其在健康志愿者的生物利用度為（29%±18%），波動較大。既往的研究觀察到多次口服或單次口服劑量超過20mg時，氟伐他汀鈉的生物利用度增加，Cmax和AUC均不成比例地明顯增加。這種現(xiàn)象可能因為多次口服或增加劑量時，肝臟上的轉(zhuǎn)運子或代謝酶達到了飽和，部分藥物逃逸了肝臟首過代謝，導致進入血液循環(huán)的藥量增加。
2.體內(nèi)分布、代謝和消除 氟伐他汀鈉有很高的血衆(zhòng)蛋白結合率，且為非特異性的（98%)，尤其是與白蛋白的結合，其表觀分布容積較低，約為0.42L/kg，與速釋膠囊相比，緩釋片單次或多次口服的半衰期明顯延長（7.3-10.5h vs2.3-2.8h)。既往研究顯示，氟伐他汀鈉靜脈注射和口服給藥的半衰期相似，其在體內(nèi)的消除主要經(jīng)CYP2C9的代謝，在血漿中能檢測的主要代謝產(chǎn)物為N-去異丙基丙酸，5-羥化和6-羥化代謝物的血漿濃度極低。
【制備方法】
1.4-氯乙?；?2) 氟苯(995g，10.4mol)、無水三氯化鋁(733g，5.5mol)置于3L反應瓶中，75℃滴加氯乙酰氯(565g，5mol)，控制內(nèi)溫不超過80℃。加畢同溫攪拌1h，降溫至50℃，加入氟苯(1.2L)，將反應液轉(zhuǎn)到3mol/L鹽酸(4.8L)中，分出氟苯層，依次用3mol/L鹽酸和水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余油狀物2(885g，收率近定量)低溫放置固化。直接用于下步反應。氟苯可回收套用。
2.N-(4-氟苯甲酰甲基)-N-異丙基苯胺(3) N-異丙基苯胺(按文獻[5]自制，1.35kg，10mol)加至如上所得2(863g，5mol)的DMF(1.2L)溶液中，100℃攪拌10h。冷卻后加水(4.9L)，抽濾，濾餅水洗后用95％乙醇重結晶，得3(1.23kg，90％)。
3.3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚(4) 無水氯化鋅(1.64kg，11.9mol)、無水乙醇(2.1L)置于5L反應瓶中，攪拌加熱至70℃，加入3(465g，1.7mol)，加熱回流反應3h后降溫到0℃，加入1mol/L鹽酸(1.7L)，攪拌0.5h。用二氯甲烷萃取，有機層水洗至中性，濃縮至干。剩余物用95％乙醇重結晶，得4(337g，78.4％)。
4.(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯醛(5) 三氯氧磷(192g，1.3mol)和乙腈(118ml)置于3 L反應瓶中，–5℃滴加3 -(N -甲基苯胺基)丙烯醛(按文獻[6]制備，161g，1mol)的乙腈(138ml)溶液，溫度保持在5～7℃，加畢攪拌10min。加入4(127g，0.5mol)，回流反應3h。冷至室溫，緩慢加入水(1.14L)，攪拌1.5h，抽濾。濾餅水洗，干燥得5粗品(169g)。用甲苯重結晶，得土黃色固體5(127g，82.8％)。
5.(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯(6) 氮氣保護下將60％Na H(34g，0.85mol)和無水THF（800ml）置于3L反應瓶中，0℃滴加乙酰乙酸甲酯(99g，0.85mol)，攪拌20min，滴加2.05mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(425ml，0.85mol)，攪拌20min后滴加5(154g，0.5mol)的無水THF(1.5L)溶液，反應1h。反應液轉(zhuǎn)至含濃鹽酸(375ml)的冰水(1L)中，乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余油狀物(282g)用無水乙醇重結晶，得橙黃色固體6(175.8g，83.0％)。
6.[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸甲酯(7) 6(22g，52mmol)溶于甲醇-THF(1∶4，220ml)混合液中，氮氣保護下室溫滴加1.0mol/L三乙基硼的THF溶液(60ml，60mmol)，攪拌30min.。冷至–78℃，加入NaBH4(2.6g，68mmol)，攪拌2.5h,升溫到0℃，將反應液轉(zhuǎn)入2mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，萃取相用飽和鹽水洗滌，加入30％H2O2(5ml)，室溫攪拌2h，依次用水、10％亞硫酸鈉溶液和水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得淡黃色固體7(16.6g，75％)。
7.氟伐他汀鈉(1) 1mol/L氫氧化鈉溶液(47ml，47mmol)和7(20g，47mmol)加至乙醇(150ml)中，室溫攪拌反應2h。減壓濃縮，剩余物用異丙醇重結晶，得類白色固體1(14g，70％)。
圖1為氟伐他汀鈉的合成路線
【臨床應用】
1.用于治療高膽固醇血癥、混合性脂蛋白異常；
2.用于治療動脈硬化。
【主要參考資料】
[1]何敏. 氟伐他汀鈉的體內(nèi)外代謝及藥物相互作用研究[D].浙江大學,2006.
[2]陳豆. 氟伐他汀鈉及其緩釋制劑藥動學研究[D].廣州中醫(yī)藥大學,2013.
[3]廖建維. 氟伐他汀鈉緩釋片的研制[D].浙江大學,2012.
[4]蔡正艷,寧奇,周偉澄.氟伐他汀鈉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007(02):73-75.
[5] 金紅日,陳曉芳,閆啟東,楊美玲.氟伐他汀鈉的合成[J].合成化學,2008(03):358-361. 吳科穎. 氘標記藥物標準品雙氯芬酸、氟伐他汀鈉的合成[D].南京航空航天大學,2010.