93777-26-5 / 5-溴-2-氟苯甲醛的制備方法

概述^[1]

5-溴-2-氟苯甲醛是用于合成含氟類藥物所采用的重要中間體，可作為前列腺素D2抑制劑等藥物的重要合成原料。因此，它的合成具有非常重要的實(shí)用價(jià)值和工業(yè)應(yīng)用前景。

合成方法^[1]

方法一：以5-溴-2-氟苯甲酸為起始原料，通過碘甲烷甲酯化，產(chǎn)物然后被二異丁基鋁氫(DIBAL)還原5溴-2-氟苯甲醇，并最終采用重鉻酸吡啶鹽(PDC)將5-溴-2-氟苯甲醇氧化成5-溴-2-氟苯甲醛。然而，該方法所采用的原料5-溴-2-氟苯甲酸單價(jià)并不便宜，而且反應(yīng)過程中要用到劇毒物質(zhì)碘甲烷以及重金屬鉻，對(duì)環(huán)境污染危害極大，從而帶來很大的環(huán)保成本；此外，在還原甲酯時(shí)用到二異丁基鋁氫，反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè)備要求很高，鋁鹽遇水后容易形成膠體乳化，后處理步驟也相當(dāng)復(fù)雜，不利于降低生產(chǎn)成本，從而阻礙了其工業(yè)化發(fā)展前景。

方法二：對(duì)5-溴-2-氟苯腈的選擇性控制還原[AngewandteChemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477]，然而該方法采用DIBAL在低溫下還原腈官能團(tuán)，然后水解得到醛，由于中間體醛活性高，容易形成過度還原成醇的副產(chǎn)物，因此收率不高，且無法放大規(guī)模，其原料5-溴-2-氟苯腈的價(jià)格也較昂貴，因此不具備商業(yè)化價(jià)值。

制備方法^[1]

方法一：在一個(gè)250毫升雙頸瓶中加入100毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶劑(體積比5/1)，降至0℃，然后加入12.4克(500毫摩爾)4-氟苯甲醛，然后在攪拌下升到50℃，從投料口加入14.3克(50毫摩爾)二溴海因固體，加完后封好投料口，將反應(yīng)體系保持在50℃攪拌8小時(shí)；打開投料品，再加入14.3克(50毫摩爾)二溴海因固體，保持50℃攪拌48小時(shí)。原料反應(yīng)完全，降至室溫，將反應(yīng)液倒入1L冰水中，用正己烷萃取水相(100mL×3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用20mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經(jīng)減壓濃縮除去正己烷得5-溴-2-氟苯甲醛粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)油泵減壓蒸餾，得到16.4克5-溴-2-氟苯甲醛，產(chǎn)品為無色粘稠液體，收率81％。

方法二：在一個(gè)1升三頸瓶中加入500毫升三氟乙酸/H2SO4混合溶劑(體積比10/1)，降至0℃，然后加入62克(500毫摩爾)4-氟苯甲醛，然后在攪拌下升到50℃，從投料口在加入250毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺固體，加完后封好投料口，將反應(yīng)體系保持在50℃攪拌8小時(shí)；打開投料口，再加入50毫摩爾N-溴代丁二酰亞胺固體，保持50℃攪拌48小時(shí)。原料反應(yīng)完全后，降至室溫，將反應(yīng)液緩慢倒入5升冰水中，用甲苯萃取水相(500mL×3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用100mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，100mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮除去甲苯得5-溴-2-氟苯甲醛粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)油泵減壓蒸餾，得到85.3克5-溴-2-氟苯甲醛，產(chǎn)品為無色粘稠液體，收率84％。

參考資料

[1]羅世鵬, 張金龍, 王欣,等. 一種5-溴-2-氟苯甲醛的制備方法:, 2019.