93413-77-5 / 1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽可用作醫(yī)藥合成中間體，可由1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]環(huán)己醇為反應原料，進行還原制備。

制備^[1-2]

報道一、

將1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]環(huán)己醇（100.0g）在高壓釜中溶于甲酸（800ml；98％）中，并冷卻至10-15℃。將在甲酸（45.0ml）中制漿的鈀催化劑（Pd/C15％，15.0g：50％濕）添加到反應物料中，并在10-15°C的氫氣壓力下攪拌反應物料3.5-4.0kg/cm24.0小時。1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]環(huán)己醇完全轉化后，過濾反應物料，并在真空下于40-45℃回收甲酸，得到粘稠的油狀產(chǎn)物。將油狀產(chǎn)物溶于純凈水（500ml）中，并用乙酸乙酯（3×100ml）洗滌。在15-20℃下用10％氫氧化鈉水溶液將水層堿化至pH9.5。反應混合物用乙酸乙酯（750ml×3）萃取。合并有機層，并在真空下于45-50℃下濃縮。在攪拌下將乙酸乙酯（450ml）加入到油（115.0g）中，并在20-30℃用乙酸乙酯-鹽酸將pH調(diào)節(jié)至pH1-2。形成了濃稠的白色懸浮液。將反應物料的溫度升至40-45℃，并在該溫度下攪拌2.0小時，冷卻至10-15℃并過濾。將濕產(chǎn)物在乙酸乙酯（200ml）中制漿2.0小時，過濾，用冷凍的乙酸乙酯（100ml）洗滌，并在真空下于40-45℃干燥8-10小時，得到70.5g標題化合物，具有通過高效液相色譜純化純度為99.0％。

報道二、

1）1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-環(huán)己醇的制備：在25℃至30℃的溫度下，向裝有加料漏斗、溫度計袋、干燥管和機械攪拌器的四頸燒瓶中加入甲醇（300ml）和甲醇鈉（55.05g，1.02摩爾），加入甲醇（50毫升），將混合物冷卻至0℃至5℃，然后在0℃至5℃的溫度下在15-20分鐘的時間內(nèi)添加4-甲氧基苯基乙腈（100g，0.679摩爾），將反應混合物在0℃至5℃的溫度下另外攪拌60-70分鐘。在0℃至5℃的溫度下在60-70分鐘的時間內(nèi)緩慢加入環(huán)己酮（116.69g，1.19摩爾），并將混合物在該溫度下攪拌2.5-3.0小時。用乙酸（1.02摩爾）在水（500毫升）中的溶液淬滅反應物料，并在0-5℃的溫度下攪拌25-30分鐘。隨后，將物質(zhì)過濾，從甲苯中結晶，然后在45℃至50℃下真空干燥，得到142-150g（產(chǎn)率85-90％）白色固體1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-環(huán)己醇，純度為99.％。

2）1-[2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]-環(huán)己醇鹽酸鹽的制備：向高壓釜中加入甲醇（200ml），1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-環(huán)己醇（25g，0.1019摩爾），木炭上的鈀（10％，50％濕）（25g）和鹽酸（1-3摩爾）。在供應氫氣0-20kg/cm²的同時，將混合物緩慢加熱至40℃，然后在氫氣壓力15-20kg/cm²下加熱至40℃-50℃約7-12小時。反應完成后，將物料冷卻至25℃至30℃，并緩慢釋放氫壓。濾出催化劑并用甲醇洗滌。通過添加50％的氫氧化鈉溶液將澄清溶液的pH調(diào)節(jié)至10.5-11.0。然后將溶液通過硅藻土床過濾。蒸出溶劑甲醇。用水稀釋后，將殘余物用乙酸乙酯萃取。用水，鹽水洗滌有機層，并蒸餾出乙酸乙酯，以留下2體積的乙酸乙酯和殘余物。向殘余物中加入異丙醇鹽酸（16％）（28g），并將得到的混合物在5℃-10℃下攪拌40-60分鐘。過濾分離出的固體，并用乙酸乙酯洗滌，得到18.2g（72％）的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽，純度為99.9％。

參考文獻

[1]WO2007049302

[2]WO2007047972