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文拉法辛(venlafaxine，VEN)為苯乙胺類衍生物，化學(xué)名：(±)-1 -[ 2 -(二甲胺基)-1 -(4 -甲氧基苯基)乙基] 環(huán)己醇。由美國Wyeth-Ayerst公司研制。1994 年4月，首次在美國上市。1997年，在我國開始應(yīng)用。文拉法辛是第一個5 -羥色胺(5 -HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁藥物的、具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理活性的新型抗抑郁藥。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋體的藥理活性有差異，當(dāng)右旋體主要抑制5 -HT時，左旋體同時抑制5 -HT和NE的再攝取。它對腎上腺素能、M1 膽堿能及組胺H1受體無明顯親和力，因此其不良反應(yīng)較少，且由于其對β 受體的快速下調(diào)作用而起效快。與其他抗抑郁藥物相比具有明顯優(yōu)勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。
可抑制NA和5-HT的再攝取，對多巴胺的再攝取也略有抑制。在體外對膽堿能受體、組胺受體、α2受體均無親和力。胃腸道吸收良好，在肝臟被細(xì)胞色素P45011D6代謝，由尿排泄。主要活性代謝產(chǎn)物的t1/2為5～11h。3周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。用于抑郁癥的治療。
膠囊劑：75mg者為桃色 膠囊，囊體上印有 “75”，囊帽上印 有“W”。150mg者為深橘色膠囊，囊 體上印有 “150”，囊帽上印有“W”。
口服：推薦初始量：75mg/d，分2～3次服； 每隔4周，可酌情增加75mg/d，至最大劑量225mg/d。某些住院者可能只對最大劑量有反應(yīng)，最大劑量375mg/d，或遵醫(yī)囑。
1）吸收
文拉法辛口服后主要從胃腸道吸收，且吸收迅速。健康志愿者單次或多次口服文拉法辛75 mg后2 h達(dá)Cmax：0.1 mg· L-1。單劑量口服可被吸收92%，口服生物利用度為40% ～ 45%，提示文拉法辛口服之后有1 明顯的首過效應(yīng)。溶液劑與片劑具生物等效性。食物對文拉法辛吸收的影響觀點(diǎn)不一，有研究認(rèn)為，食物可延緩其吸收過程，但不影響吸收程度。亦有研究認(rèn)為，食物對其吸收分布無明顯作用，也不影響O-去甲基文拉法辛的形成，與食物同服還可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
2）分布
文拉法辛的表觀分布容積較大，為6 L· kg-1，O-去甲基文拉法辛(ODV)表現(xiàn)分布容積為5 L·kg-1。2者在體內(nèi)與血漿白蛋白、α-酸性糖蛋白和脂蛋白結(jié)合，但結(jié)合率較低(約30%)，表明其吸收后與組織廣泛結(jié)合，這種較低的蛋白結(jié)合率也提示文拉法辛與其他蛋白結(jié)合率高的藥物之間不可能發(fā)生相互作用。9 名健康志愿者單劑量口服文拉法辛50 mg，其左右旋光異構(gòu)體的血漿藥物濃度比較整體無顯著差異，提示文拉法辛消旋體在人體內(nèi)的分布沒有立體選擇性。6 名哺乳期婦女口服文拉法辛225 ～ 300mg· d-1，母藥和氧去甲基代謝產(chǎn)物能迅速分泌到乳汁中，其濃度分別為血漿濃度的2.5倍和2.74倍，并有少量(<10%)通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)；7 名嬰兒中，有4 名可以檢測到低濃度的氧去甲基代謝產(chǎn)物。
3）代謝
文拉法辛在體內(nèi)主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，生成主要活性代謝產(chǎn)物O-去甲基文拉法辛以及2種活性低的次要代謝產(chǎn)物N-去甲基文拉法辛(NDV)和N，O-去甲基文拉法辛(DDV)。其中文拉法辛代謝成O-去甲基文拉法辛是最重要的代謝途徑，參與的代謝酶有CYP2D6、CYP2C19 和CYP2C9，分別占89%，10%，1%。N -去甲基文拉法辛由CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝而成，以CYP3A4為主。神經(jīng)化學(xué)研究表明，O-去甲基文拉法辛的藥理活性是母藥的0.20 ～ 3.33 倍。因此，文拉法辛的抗抑郁活性成分應(yīng)該包括文拉法辛及其活性代謝產(chǎn)物O-去甲基文拉法辛。CYP2D6與CYP2C19具有遺傳多態(tài)性，PMs的發(fā)生頻率存在種族差異，其中對CYP2D6白種人中PMs的發(fā)生率為5% ～ 10%，東方人約為1%，而CYP2C19中國人PMs的發(fā)生率約為14.3%，明顯高于白種人(3% ～ 5%)。這也許就是包括文拉法辛在內(nèi)的經(jīng)CYP2D6和CYP2C19 代謝的一些抗抑郁藥血藥濃度存在較大個體差異的原因。
研究發(fā)現(xiàn)，日本抑郁癥病人代謝文拉法辛的CYP2D6酶活性受控于CYP2D6＊10基因。28名健康受試者口服單劑量文拉法辛后，各基因型之間文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的血藥濃度存在顯著的個體差異，但總的活性成分沒有影響；而在同一CYP2D6基因型組間，不同的CYP2C19基因型個體間，文拉法辛的血藥濃度有差異；而O-去甲基文拉法辛的血藥濃度則沒有顯著差異，提示CYP2C19可能是通過影響文拉法辛N-去甲基化這一途徑而影響母藥的濃度。對人肝微粒體研究發(fā)現(xiàn)，文拉法辛左右旋光異構(gòu)體的代謝具有立體選擇性，當(dāng)?shù)孜锾幱诟唢柡蜐舛葧r，優(yōu)先代謝R(+)-VEN成ODV；而在不飽和濃度時，立體選擇性逆轉(zhuǎn)。這暗示可能有2個酶系統(tǒng)參與R(+)-VEN代謝，而參與代謝S(-)-VEN可能僅有1個酶系統(tǒng)。
4）排泄
文拉法辛及其代謝物主要經(jīng)腎排泄，約92%由尿液中排出，1.9%由糞便排出。尿液中，原形藥僅占4.7%，3種代謝產(chǎn)物：O-去甲基文拉法辛，N-去甲基文拉法辛和N，O-去甲基文拉法辛分別占56%，1%，16%。文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的平均消除半衰期為4 h和10 h，提示每日用藥2次即可。口服文拉法辛75 mg，q8 h×3 d，總清除率CL(1.24 L· h-1 · kg-1 )較單次口服75 mg的CL(1.73 L· h-1· kg-1 )低39%，提示其代謝是可飽和的。文獻(xiàn)報道，R(+)-VEN和S(-)-VEN腎清除率無立體選擇性。文拉法辛亦經(jīng)乳汁排泄，對嬰兒無明顯急性不良反應(yīng)，但仍需密切觀察。
?常見者：脾胃失調(diào) 癥狀，如惡心、納呆、便秘等；腦系失常癥狀，如眩暈、嗜睡、夢境怪異等，嚴(yán)重者腦竅被蒙，則神昏、癇病發(fā)作，甚至陰陽離絕而死亡； 肝腎虧虛癥狀，如視覺異常、陽痿、射精異常等。偶見者：肝脾不和，則無力、氣脹、腹瀉等；木火刑金，則鼻竅不通，表現(xiàn)為鼻塞流涕、不知香臭；腎虛水氣凌心，則心電圖改變(如Q-T間期延長、束支傳導(dǎo)阻滯、QRS延長)、竇性和室性心動過速等心系癥狀、腎功能異常、血清膽固醇輕度升高、可逆性骨髓抑制。
1．與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或與單胺氧化酶抑制劑合用時，可引起高血壓、僵硬、肌陣攣、不自主運(yùn)動、焦慮不安、意識障礙乃至昏迷和死亡。因此，在由一種藥物轉(zhuǎn)換為另一種藥物治療時，需7～14日的洗凈期。
2．與奎尼丁合用時，可使本品血藥濃度升高。
3．與b -受體阻滯劑普萘洛爾、美多洛爾、噻嗎咯爾或與三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪或與抗心律失常藥普魯帕酮，可待因和美沙芬等合用，可競爭性地抑制本品的代謝。
4．與西米替丁合用時，可使本品清除率降低。
文拉法辛緩釋膠囊應(yīng)在 每天相同的時間與食物同時服用，每天1次，用水送服。用藥期間應(yīng)盡量避免煙酒；需停藥時應(yīng)逐漸減少劑量，避免驟停驟加；餐中或餐后服用可減少胃腸道的不良反應(yīng)。
躁狂、驚厥和癲癇、眼內(nèi)壓升高或急性窄角青光眼、皮膚和黏膜易出血、嚴(yán)重心臟疾患、高血壓、甲狀腺疾病、血液病者慎用。肝腎功能受損的患者應(yīng)慎用或減量服用。對本品 過敏者及正在服用單胺氧化酶抑制劑者禁用。
鹽酸文拉法辛的制備方法，步驟如下：
1）在水中用質(zhì)量百分濃度32%的NaOH溶液對1-（2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基）環(huán)己醇鹽酸鹽脫氯化氫，得去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽，然后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，
2）取去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽，加入純化水，得反應(yīng)液，質(zhì)量百分濃度32%的NaOH溶液于室溫條件下慢慢加入反應(yīng)液中，去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽與NaOH溶液的質(zhì)量比為2.08，立刻出現(xiàn)大量白色固體，加入質(zhì)量百分濃度37%甲醛、甲酸溶液，去甲基鹽酸文拉法辛鹽酸鹽與甲醛、甲酸溶液的質(zhì)量比為：1：2～3：4～6，反應(yīng)溫度為60～120℃，反應(yīng)時間為4～8小時，降溫至室溫，加入水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，加乙酸乙酯萃取，水相用質(zhì)量百分濃度32%的NaOH調(diào)節(jié)pH至13，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，
3）加異丙醇溶解稀釋，取質(zhì)量百分濃度20%氯化氫—異丙醇，慢慢滴入攪拌的稀釋溶液中，出現(xiàn)大量白色固體，測pH至2時停止滴加，補(bǔ)加異丙醇、乙酸乙酯，異丙醇與乙酸乙酯質(zhì)量比為為1-5：1，升溫至45℃攪拌，冰水浴降溫至0～5℃攪拌，過濾，烘干得白色固體鹽酸文拉法辛。
[1] 抗抑郁藥文拉法辛的藥代動力學(xué)研究進(jìn)展
[2] CN201310356626.1鹽酸文拉法辛的制備方法
[3] 新全實(shí)用藥物手冊
[4] 鹽酸文拉法辛膠囊說明書
[5] 中藥新家族——化學(xué)中藥