933702-55-7 / 2-氯嘧啶-5-甲醛的主要制備方法

背景及概述^[1]

2-氯嘧啶-5-甲醛是重要的藥物中間體，可以用來(lái)合成含有嘧啶的一系列藥物。

關(guān)于2-氯嘧啶-5-甲醛的合成方法，目前合成路線很少，其中一條合成路線，該路線經(jīng)兩步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物2-氯嘧啶-5-甲醛，但合成過(guò)程需要高溫，部分原料價(jià)格較昂貴，性質(zhì)不穩(wěn)定，危險(xiǎn)系數(shù)高，不僅提高了生產(chǎn)成本，還增加了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，例如反應(yīng)所用的酰氯中間體穩(wěn)定性較差。而且反應(yīng)總體收率低，例如第二步的反應(yīng)收率約為45％。其他方法都存在著原料昂貴、不易獲得且反應(yīng)總收率較低的缺點(diǎn)，使這類合成方法應(yīng)用受到限制，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)中間體2-氯嘧啶-5-甲醛的需求越來(lái)越大，因此設(shè)計(jì)和開發(fā)高效、經(jīng)濟(jì)、綠色的符合工業(yè)化生產(chǎn)合成路線，具有較大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和意義。

制備^[1]

將3.0gArnold鹽溶于20ml乙腈中，此后在其中加入0.73g氯甲脒鹽酸鹽和0.64g三乙胺，升溫至50℃反應(yīng)。反應(yīng)6h后，向體系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有機(jī)相水洗，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸干后得到白色固體0.38g，收率42％。將反應(yīng)生成物進(jìn)行核磁共振實(shí)驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，檢測(cè)結(jié)果與文獻(xiàn)值吻合。以廉價(jià)易得的Arnold鹽和氯甲脒鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)得到化合物2-氯-5-醛基嘧啶，合成路線簡(jiǎn)短，收率較高，可達(dá)83％；不涉及昂貴試劑的使用，成本低；操作簡(jiǎn)便、條件易控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1]CN201910021507.82-氯-5-醛基嘧啶及其制備方法