930-28-9 / 氯化環(huán)戊烷的應(yīng)用舉例

背景及概述^[1]

氯化環(huán)戊烷是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備Palbociclib。Palbociclib(正式名PD-0332991)是由Parke-Davis公司的研究者發(fā)起的一個(gè)項(xiàng)目的成果，后被輝瑞收購(gòu)。最早進(jìn)入人們視野的是在2012年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上(SABCS)，一經(jīng)發(fā)布就引起行業(yè)廣泛關(guān)注。Palbociclib是一種口服的細(xì)胞周期素依賴性激酶CDK4、CDK6的抑制藥物，主要通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期發(fā)揮作用并通過(guò)抑制CDK4/6活性來(lái)阻止細(xì)胞由G1期到S期進(jìn)而抑制DNA的合成。

應(yīng)用^[1]

以4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶為起始原料，在四氫呋喃(THF)中低溫下與強(qiáng)堿反應(yīng)得到有機(jī)鹽與N-甲氧基-N-甲基乙酰胺乙?；玫街虚g體2。中間體2與原料乙酰乙酸乙酯在甲醇鈉作用下經(jīng)Friedlaender縮合關(guān)環(huán)得到中間體3。中間體3與鹵化環(huán)戊烷在弱堿下加熱反應(yīng)發(fā)生氨基取代得到中間體4。原料5-溴-2-硝基吡啶和原料1-叔丁氧羰基哌嗪在容積DMSO中與弱堿發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體5，中間體5經(jīng)還原劑還原得到中間體6，中間體6和中間體4在有機(jī)堿六甲基二硅基胺基鋰作用下先取代后在酸性條件下脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物1，即6-乙?；?8-環(huán)戊基-5甲基-2-〔〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基〕-8H-吡啶并〔2，3-D〕嘧啶-7-酮（Palbociclib），總收率率≥45％。

步驟3中鹵化環(huán)戊烷為氯化環(huán)戊烷，溴化環(huán)戊烷，碘化環(huán)戊烷中的一種。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201510454252.6一種選擇性激酶抑制劑Palbociclib的制備方法