93-40-3/3,4- 二甲氧基苯乙酸的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3,4- 二甲氧基苯乙酸又名高藜蘆酸，可用于合成 β 受體阻滯藥貝凡洛爾 (bevantolol) 和抗心律失常藥維拉帕米 (verapamil) 等，也是合成異喹啉類生物堿的關(guān)鍵中間體。

制備方法^[1]

3,4- 二甲氧基苯乙酮酸乙酯 (3)的制備：

裝有電動攪拌和尾氣吸收裝置的 250 ml 頸瓶中加入無水三氯化鋁 (14.7 g， 0.11 mol)、二氯甲烷 (110 ml) 和2(13.8 g，0.10 mol)，攪勻后冰浴下緩慢滴加草酰氯單乙酯 (15.0 g，0.11 mol)，約30 min 內(nèi)滴加完畢。撤去冰浴，室溫反應(yīng) 6 h 后加熱至 35 ℃左右反應(yīng) 4 h。反應(yīng)結(jié)束后冰水浴冷卻，加入水 (100 ml)，分出有機(jī)層。水層用二氯甲烷(30 ml×2) 萃取，合并有機(jī)層。依次經(jīng) 5％碳酸氫鈉水溶液 (50 ml×2) 和水 (80 ml×2) 洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物經(jīng)環(huán)己烷重結(jié)晶，得淡黃色固體 3(20.8 g，87.3％)，mp 35～ 36 ℃。 ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.64(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.57(s, 1H, ArH), 6.93(d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 4.45(q, J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3),3.98(s, 3H, OCH3), 3.95(s, 3H, OCH3), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3)。

3,4- 二甲氧基苯乙酸 (1)的制備：

250 ml 三頸瓶中加入 3(17.9 g， 0.075 mol)、乙二醇 (60 ml) 和 85％水合肼 (22.1 g，0.375 mol)，緩慢升溫至 120℃反應(yīng) 2 h。冷卻至室溫后加入氫

氧化鉀 (12.6 g，0.225 mol)，加熱至 180℃，邊升溫邊蒸出低沸物 ( 約 2 h)， 再回流反應(yīng) 4 h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加 6 mol/L鹽酸 (約30 ml)調(diào)至 pH 2～3。加入水 ( 150 ml)，用乙酸乙酯萃取 (50 ml×4)，合并有機(jī)相。用水洗滌 (50 ml×2) 后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物用乙酸乙酯-石油醚 (1∶1) 重結(jié)晶，得白色固體 1(10.8 g， 73.4％)，mp 95～96 ℃ (文獻(xiàn)：96.2 ～ 97.5 ℃)。 ¹H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:12.23(br s, 1H, OH), 6.87(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),6.85(s, 1H, ArH), 6.76(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 3.72(s,6H, OCH3), 3.48(s, 2H, CH2)。

應(yīng)用^[2]

其可用于制備高藜蘆酸酯：

CTAB表面活性劑于20ml水中于40℃下攪拌1h至澄清，12.5g NaSiO·9HO溶10ml水中于40℃下攪拌至澄清；二者冷卻至室溫，將硅酸鈉溶液緩慢滴加到CTAB溶液中混合，攪拌15min。然后用2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至10.5，于25℃下繼續(xù)攪拌3h，將得到均勻凝膠轉(zhuǎn)移到聚四氟乙烯晶化釜中于105℃下晶化，之后用去離子水抽濾洗滌，于105℃烘箱中干燥24h，最后用馬弗爐550℃煅燒8h，得到傳統(tǒng)水熱法酸性分子篩MCM-41。

稱取2g(0.01mol)高藜蘆酸，量取一定的醇(0.3mol)加入75ml高壓反應(yīng)釜中，加入對比例1的傳統(tǒng)水熱分子篩MCM-41 0.05g，放入磁子，氮氣置換3次，充入2.5Mpa氮氣，轉(zhuǎn)速630/min，于100℃下反應(yīng)4h，反應(yīng)產(chǎn)物離心收集上層清液，得到高藜蘆酸酯，做對比組；當(dāng)反應(yīng)物為甲醇時高藜蘆酸轉(zhuǎn)化率為8.28％，當(dāng)反應(yīng)物為乙醇時高藜蘆酸轉(zhuǎn)化率為12.53％。

主要參考資料

[1]姚國新,陳剛,盧勇,朱錦桃.3,4-二甲氧基苯乙酸的合成新工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(10):730-731.

[2] CN201810959715.8 一種利用過硫酸鈉制備酸性介孔分子篩的方法及酸性介孔分子篩的應(yīng)用