92972-48-0 / 2,4-二氯噻唑-5-甲醛的兩種制備方法

背景及概述^[1]

2,4-二氯噻唑-5-甲醛又叫2，4-二氯-1，3-噻唑-5-甲醛，可由2-氯乙酸與硫脲先反應(yīng)制備噻唑烷-2,4-二酮，然后與DMF和三氯氧磷反應(yīng)得到2,4-二氯噻唑-5-甲醛。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

噻唑烷-2,4-二酮(329)的合成：在0℃，向2-氯乙酸328(5g，52.9mmol)在H2O(10mL)中的攪拌溶液中加入硫脲314(3.80g，52.9mmol)，攪拌30min，滴加濃HCl(6mL)持續(xù)15min；在110℃加熱并攪拌24h。將該反應(yīng)用TLC監(jiān)測(cè)；在該反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并攪拌30min。將析出的固體過濾并真空干燥，得到化合物329(3.2g，47％)，其為白色固體。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；¹HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.01(brs.1H)，4.15(s，2H)。

2,4-二氯噻唑-5-甲醛(330)的合成：在0℃，將化合物329(2.7g，23.07mmol)在DMF(1.23mL，15.98mmol)中的混合物在氬氣氛下滴加三氯氧磷(8.15mL，87.17mmol)持續(xù)15min；溫?zé)嶂潦覝夭嚢?h；加熱至120℃并攪拌4h。將該反應(yīng)用TLC監(jiān)測(cè)；在該反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物緩慢傾倒至冰冷水中并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，使用5％EtOAc/己烷洗脫，得到化合物330(1.4g，33％)，其為褐色油。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)。

報(bào)道二、

在0℃下將DMF(7.3mL，94mmol)逐滴加入2，4-噻唑烷二酮(10.0g，85.4mmol)在磷酰氯(48.0mL，515mmol)的混懸液中。允許反應(yīng)混合物加溫至周圍環(huán)境溫度以及將其攪拌1h。然后在115℃下攪拌3.5h之前，將混合物在85℃下加熱1h。在冷卻至周圍環(huán)境溫度后，仔細(xì)地將混合物隨著緩慢攪拌倒在冰上。使用DCM將水層萃取三次。使用飽和的NaHCO3，水，將合并的有機(jī)萃取物洗滌，將MgSO4干燥，過濾，和濃縮。通過硅膠柱(0％至20％乙酸乙酯/己烷)將殘?jiān)兓?，從而得到期望的產(chǎn)品的類白色固體(8.1g，52％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)；LCMS(M+H-CO)+：153.9。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201580024580.0乙型肝炎核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

[2]CN201080033308.6作為JANUS激酶抑制劑的吡唑-4-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的N-(雜)芳基-吡咯烷衍生物