927679-54-7/(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯的制備

背景及概述

3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷類衍生物是一種氮雜環(huán)化合物，它是一類具有獨(dú)特生物活性的一類分子，常用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)單元。含氮化合物較易于結(jié)構(gòu)的修飾，因此可以很方便地引入各種基團(tuán)，使其具有不同的性能。(1alpha,5alpha,6alpha)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯英文名稱：(1R,5S,6r)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylicacid，CAS號：927679-54-7，分子式：C11H17NO4，分子量：227.257，密度：1.276，沸點(diǎn)：355.9ºCat760mmHg。

制備

目前國內(nèi)外對3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成已經(jīng)有不少報(bào)道，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷主要有兩部分構(gòu)成，一個(gè)五元氮雜環(huán)和一個(gè)三元環(huán)。因此在制備上也離不開五元環(huán)和三元環(huán)的構(gòu)建。五元環(huán)常在順式-1,2-二取代環(huán)丙烷的基礎(chǔ)上構(gòu)建；三元環(huán)通常由共軛五元環(huán)與卡賓或硫葉立德的反應(yīng)。(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯的合成以較為廉價(jià)的富馬酸二乙酯和氯乙酸乙酯為起始原料，通過堿催化下的邁克爾加成反應(yīng)構(gòu)建環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)率達(dá)到了80%，后續(xù)反應(yīng)條件都比較溫和，且產(chǎn)率均比較高。在制備I-3的時(shí)候，按照文獻(xiàn)報(bào)道，在酯基和酰胺鍵同時(shí)存在的情況下可以選擇性地將酰胺鍵還原，酯基保留，而且產(chǎn)率高達(dá)90%，整條路線僅第一步反應(yīng)產(chǎn)率80%，其他各步均在85%以上，符合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的要求[1]。制備路線圖如下：

圖1(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯合成路線圖

1,2,3-三甲酸乙酯環(huán)丙烷的合成(I-5)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的5L四口瓶中，機(jī)械攪拌下加入2.5LN,N-二甲基甲酰胺，1603g碳酸鉀(11.62mol,4.0eq),6.6g芐基三乙基氯化銨(29mmol,0.01eq),加熱至40℃，緩慢滴加含有500g富馬酸二乙酯(2.9mol，1.0eq)和477.7g氯乙酸乙酯（3.92mol，1.35eq），滴畢，保持40℃反應(yīng)，48h后反應(yīng)完全。反應(yīng)液靜置2h，上清液濃縮，盡可能將DMF旋去。向?yàn)V餅中加入1L乙酸乙酯，抽濾，濾餅用200ml乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相以及之前的濃縮液，加入1L水，靜置分層，取上層，水層繼續(xù)用750mL乙酸乙酯萃取(250mL*3次)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到黑褐色油狀物，減壓蒸餾，收集125~130℃餾分557g，收率75.5%。

1,2,3-三甲酸環(huán)丙烷的合成(I-6)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的2L四口瓶中，加入295g氫氧化鈉(7.38mol,3.3eq),750mL水，機(jī)械攪拌下待溶液降至室溫，加入250mL乙醇，將反應(yīng)液升溫至50℃，滴加529.9g1,2,3-三甲酸乙酯環(huán)丙烷(2.05mol,1.0eq)，控制滴加速度，使反應(yīng)液低于回流溫度，滴畢，升溫回流2h，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷至室溫，將反應(yīng)液中乙醇旋掉。所得的反應(yīng)液在冰浴下，緩慢滴加670mL濃鹽酸(8.12mol,3.63eq),此時(shí)反應(yīng)液pH=1，將反應(yīng)液旋干，得到白色固體，加入1L丙酮回流，稍冷，過濾，濾餅用200mL丙酮洗一遍，濾液旋干，得到347g白色固體，產(chǎn)率98.5%，

(1R,5S,6S)-2,4-二氧代-6-羧酸-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷的合成(I-7)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的2L三口瓶中，加入347g底物(1.99mol，1.eq)機(jī)械攪拌下加入，1L冰醋酸，268g醋酸酐（2.63mol，1.32eq），升溫回流3h，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液中的冰醋酸以及過量的乙酸酐旋干，所得灰白色固體，加入300mL甲苯打漿，過濾，真空烘箱中干燥，得到白色固體302.1g，收率97.1%，

(1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲酸-2,4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(I-8)

在裝有溫度計(jì)，分水器，回流冷凝管的2L四口瓶中，加入300g底物(1.92mol，1.0eq)，機(jī)械攪拌下加入500mL丙酮，冰浴下緩慢滴加216g芐胺(2.02mol，1.05mol)，滴畢，升溫蒸去丙酮，繼續(xù)升溫至160~180℃，反應(yīng)過程中觀察到水珠的生成，直到觀察不到水珠為止，停止反應(yīng)。待反應(yīng)液冷卻至60℃，向三口瓶中倒入1L水，10mL濃鹽酸，析出大量白色固體，抽濾，濾餅烘干，得到436g白色固體，收率92.6%，

(1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲酸乙酯-2,4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成(I-2)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的250ml四口瓶中，加入10.0g底物(41mmol,1.0eq),機(jī)械攪拌下加入50mL乙醇，加熱至60℃使固體全部溶解，緩慢滴加10g濃硫酸(102mmol,2.5eq)，反應(yīng)6h完全。將反應(yīng)液冷卻至室溫，有白色固體析出，抽濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌，烘干，得白色鱗片狀固體8.36g，收率75.2%。

(1R,5S,6R)-3-芐基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成(I-9)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的2L三口瓶中，機(jī)械攪拌下加入100g底物(0.41mol,1.0eq)，1L四氫呋喃，冰浴下分批加入78g硼氫化鈉(2.05mol，5.0eq)，繼續(xù)保持冰浴下緩慢滴加291.3g三氟化硼乙醚(2.05mol,5.0eq)，滴完后繼續(xù)保溫1h，撤去冰浴，室溫下保持1h，緩慢升溫回流6h，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液在冰浴下冷卻，將反應(yīng)液向600mL冰水中傾倒，產(chǎn)生大量氣泡，淬滅完后加入150mL濃鹽酸(1.8mol,4.5eq),轉(zhuǎn)移到2L三口瓶中回流5h，將反應(yīng)液稍冷，將瓶中四氫呋喃盡可能旋去，此時(shí)瓶中有固體析出，過濾，濾液冷卻至室溫，用50%氫氧化鈉調(diào)pH=9，600mL乙酸乙酯萃取3次(200mL*3)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色粘稠液體，減壓蒸餾，收集146~150℃餾分72.9g，收率88.1%。在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的1L三口瓶中，機(jī)械攪拌下加入600mL四氫呋喃，冰浴下，分批加入23.3g四氫鋁鋰(612mmol,5.0eq)，加完后繼續(xù)保持冰浴，分批加入30g底物(122mmol,1.0eq)，加完后，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，撤去冰浴，攪拌1h，緩慢升溫回流6h，反應(yīng)完全。將反應(yīng)液在冰浴下冷卻，一次分別緩慢滴加25mL水，25mL15%氫氧化鈉溶液，75mL水，抽濾，濾餅用150mL四氫呋喃洗滌一遍，濃縮，得到31.6g淡黃色粘稠液，減壓蒸餾，收集146~150℃餾分22.8g，收率92.1%。

(1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲醇-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成(I-10)

向含有磁轉(zhuǎn)子的500mL高壓反應(yīng)釜中加入26.5g底物(138.5mmol,1.0eq),250mL甲醇，5.5g10%鈀炭，60.4g二碳酸二叔丁酯，用N2將反應(yīng)釜中的空氣排空，重復(fù)3次，再用水泵抽真空。往高壓反應(yīng)釜中通H2至2.0MPa，升溫至45℃反應(yīng)，當(dāng)H2吸完后，繼續(xù)補(bǔ)加H2，直到高壓反應(yīng)釜中氣壓恒定。反應(yīng)完后將反應(yīng)液過濾，用50mL甲醇洗滌濾餅，濾液濃縮，得到23.6g淡黃色粘稠液體，收率85.3%，不經(jīng)過純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

(1R,5S,6R)-3-叔丁氧羰基-6-甲酸-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的合成(I)

在裝有溫度計(jì)，回流冷凝管的250mL四口瓶中，機(jī)械攪拌下加入5.0g底物(23.4mmol,1.0eq),50mL乙腈，50mLpH=6.7的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液，0.18gTEMPO(1.17mmol，0.05eq)，升溫至35℃，同時(shí)滴加含有5.3g80%的亞氯酸鈉(46.9mmol,2.0eq)的30mL溶液和含有1mL5%次氯酸鈉(1.17mmol,0.05eq)的10mL溶液，控制滴加速度在2h左右滴完，繼續(xù)反應(yīng)4h結(jié)束。將反應(yīng)液在冰浴下冷卻，用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=8，加入含12g亞硫酸氫鈉的50mL溶液(該步驟放熱，需要在冰浴下進(jìn)行)，攪拌0.5h，用50mL二氯甲烷洗滌水層，棄去有機(jī)層，水層用2N稀鹽酸調(diào)pH=3，加入60mL乙酸乙酯，靜置分層，取有機(jī)相，水相繼續(xù)用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到4.6g白色固體，收率88.3%。

參考文獻(xiàn)

[1] Kozhushkov L D.[J]. Synthesis,2003, 6: 956-958.