926922-40-9 / 4-溴-5-甲基-1H-吲唑的制備

背景及概述^[1]

4-溴-5-甲基-1H-吲唑可作為醫(yī)藥合成中間體，可由2，6-二甲基溴苯用發(fā)煙硝酸硝化制備中間體2，6-二甲基-3-硝基溴苯，進(jìn)一步反應(yīng)制備2，6-二甲基-3-氨基溴苯，最后環(huán)合制得。

制備^[1]

第1步：2，6-二甲基-3-硝基溴苯

將發(fā)煙硝酸（83.3mL）（>90％）緩慢添加到2，6-二甲基溴苯（27.9g，150mmol）的乙酸（167mL）中），然后在冰浴中冷卻，使混合物達(dá)到室溫，然后在80℃下加熱2小時，直到HPLC顯示無原料，將反應(yīng)混合物冷卻，并在攪拌下倒入冰水中，過濾得到的黃色固體，用冰水洗滌并干燥，得到28.7g黃色固體2，6-二甲基-3-硝基溴苯，產(chǎn)量28.7g，將其直接用于下一步。

第2步：2，6-二甲基-3-氨基溴苯

將2，6-二甲基-3-硝基溴苯（5.7g，0.025mol）溶解在乙酸（60mL）和乙醇（60mL）中，少量地向其中添加鐵粉（5.6g，0.01mol），添加后，在氮?dú)庀禄亓?-3小時，加入另外的2.8g鐵粉，并再次回流另外2小時。通過硅藻土過濾混合物，并真空濃縮。將殘余物用碳酸鈉溶液中和，并用沸騰的乙酸乙酯（各50mL）重復(fù)萃?。?times;3）。用硫酸鈉干燥后，濃縮乙酸乙酯，得到褐色固體，將其通過硅膠色譜純化，使用4％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淺黃色固2，6-二甲基-3-氨基溴苯。

第3步：4-溴-5-甲基-1H-吲唑

將在0°下為漿狀的2，6-二甲基-3-氨基溴苯（2.4g，0.12mol）和HBF₄-水（40％wt，35mL，0.27mol）加入亞硝酸鈉溶液（0.91g，0.013mol），將混合物在0℃下攪拌另外1小時，并將所得固體過濾，用冷水和乙醚洗滌，并在干燥器中干燥1小時20分鐘。將乙酸鉀（91.6g，0.17mol）和18-c-6冠醚（0.11g，0.00042mol）懸浮于氯仿（無乙醇）中并攪拌，在室溫下向其中分批加入重氮鹽，橙色懸浮液變成棕色，在室溫?cái)嚢?小時后，將固體過濾，濾液用水洗滌，干燥（硫酸鈉）并真空濃縮，得到4-溴-5-甲基-1H-吲唑，為白色固體。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2007021937