92623-83-1 / 普拉朵林的制備

背景

普拉朵林，又叫Pravadoline，是有機合成中間體和醫(yī)藥中間體，可用于實驗室有機合成過程中和化工醫(yī)藥研發(fā)過程中。

制備^[1]

步驟1

1-（4-甲氧基苯基）丁-2-炔-1-酮（14）。在-78℃下，將EtMgBr的THF（3.0M，12mL，36mmol）溶液加入到在50mL THF中的1-丙炔（1.2g，30mmol）中。將混合物溫熱至室溫。并攪拌3小時。將得到的1-丙炔基溴化鎂的THF溶液冷卻至-78℃，然后在-78℃下加入到茴香醛（4.10g，30.0mmol）的THF溶液中。將反應混合物溫熱至0℃，攪拌3小時，并用飽和NaHCO₃水溶液淬滅，加入NH₄Cl溶液。

用Et₂O萃取溶液，干燥有機層并過濾。減壓蒸發(fā)濾液，得到的醇無需進一步純化即可使用。在0℃下，將MnO₂（22g，0.25mol）分批加入到醇的CH₂Cl ₂（200mL）溶液中，并將反應混合物在室溫下攪拌。 2天然后將其通過硅藻土墊過濾，蒸發(fā)濾液，并通過硅膠色譜（己烷-EtOAc = 20：1至8：1）純化得到的白色固體。 1-（4-甲氧基苯基）丁-2-炔-1-酮（14），4.4g（84％），無色晶體。熔點107.0-107.5℃（來自EtOAc）。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ= 8.08（d，J = 8.8Hz，2H），6.91（d，J = 8.8Hz，2H），3.85（s，3H），2.11（s，3H）。

第2步

（Z）-3-（2-碘苯基氨基）-1-（4-甲氧基苯基）丁-2-烯-1-酮（15）。將Ynone 14（0.69g，4.0mmol）和N-甲酰基苯胺13（0.69g，2.9mmol）與K₂CO₃（0.76g，5.5mmol）在DMF-H₂O（9：1,25mL）中在80℃下加熱，用于16小時減壓除去溶劑，將得到的殘余物用CH₂Cl₂研磨，過濾，濃縮濾液，通過硅膠色譜法（EtOAc-己烷= 1：5）純化。 0.87克（75％），灰色粉末。熔點110.5-111.5℃（來自EtOAc）。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ= 12.77（s，1H），7.92（d，J = 8.7Hz，2H），7.88（d，J = 7.9Hz，1H），7.33（t，J = 7.6 Hz，1 H），7.19（d，J = 7.8 Hz，1 H），6.98-6.87（m，3 H），5.90（s，1 H），3.83（s，3 H），1.96（s，3H）。

第3步

將烯胺酮15（0.79g，2.0mmol），Cu（OAc）₂（54mg，0.30mmol）和Cs₂CO ₃（0.65g，2.0mmol）在DMF（50mL）中于125℃加熱3小時。減壓除去溶劑，將得到的殘余物用CH₂Cl₂研磨，過濾，濃縮濾液，通過硅膠快速色譜純化（EtOAc-己烷= 1：5）。 0.44g（83％）3-甲氧基苯甲?；?2-甲基-1H-吲哚（16），為灰色粉末。熔點214.5-215.5℃（來自EtOAc）;點亮。熔點215-217℃。 ¹H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ= 11.84（s，1H），7.63（d，J = 8.4Hz，2H），7.40-7.30（m，2H），7.10（t，J = 7.4,1H），7.06-6.95（m，3H），3.84（s，3H），2.41（s，3H）。

第4步

將18轉化為普拉朵林（2）的產率為72％。熔點100-102℃;點亮。熔點104-105℃。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）：δ= 7.80（d，J = 8.6Hz，2H），7.42-7.31（m，2H），7.21（t，J = 7.5Hz，1H），7.09（t ，J = 7.5Hz，1H），6.96（d，J = 8.8Hz，2H），4.29（t，J = 7.1Hz，2H），3.90（s，3H），3.76-3.71（m， 4 H），2.73（t，J = 7.1Hz，2H），2.64（s，3H），2.57-2.52（m，4H）。

主要參考資料

[1] Synlett, 24(3), 389-393; 2013