924-99-2 / 3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯的制備方法

背景及概述^[1]

3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯是一種用途廣泛的季胺類丙烯酸酯，具有酯類、烯烴類、胺類化合物的特性，可用于制備殺菌劑（氟唑菌酰胺、聯(lián)苯菌胺、吡唑奈菌胺等）的關(guān)鍵中間體3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸，還可用于合成抗感染藥物喹諾酮類化合物（環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等）。近年來，工業(yè)上也把N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯作為纖維處理劑、涂料、離子交換樹脂、紙力增強(qiáng)劑、染色改良劑等專用化學(xué)品的主要原料。

制備^[1-5]

報(bào)道一、

首先將乙酸乙酯（880kg，10kmol)和濃度為40%的二甲胺水溶液（1237.5kg，11kmol）依次泵入3000L的不銹鋼反應(yīng)釜中，開啟電機(jī)進(jìn)行攪拌，待攪拌均勻后泵入甲酸（690kg，15kmol）。投料結(jié)束后，往反應(yīng)釜夾套內(nèi)通入蒸汽，將釜內(nèi)溫度升溫至125℃，此時(shí)反應(yīng)體系壓力約為0.2MPa，接著往反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)饧訅褐?.55MPa，然后開始保溫密閉反應(yīng)16h。保溫期間壓力有所下降時(shí)，通入氮?dú)庖跃S持壓力穩(wěn)定在0.55MPa。

待到保溫結(jié)束后，往反應(yīng)釜夾套內(nèi)通入循環(huán)水，將釜內(nèi)溫度降溫至45℃以下。降溫完成后，將所得料液轉(zhuǎn)至冷凍干燥機(jī)內(nèi)，通過凍干工藝使生成物中的水分含量低于0.5%，從而得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯粗品。

待到凍干結(jié)束后，將N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯粗品轉(zhuǎn)至精餾釜中，進(jìn)行減壓精餾，真空度為0.095MPa，溫度為150℃，得到1314.2kg無色透明的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯成品，摩爾收率為91.9%，氣相色譜純度為99.52%。

報(bào)道二、

1.醇鈉制備：在反應(yīng)釜中加入金屬鈉23kg、二甲苯，升溫至130℃，滴加乙醇59.8kg，保持130℃左右，約5小時(shí)滴畢，保溫2小時(shí)，減壓蒸餾回收低沸物(含乙醇和二甲苯混合液，經(jīng)精餾后回收套用)，得乙醇鈉的二甲苯懸濁液(含乙醇鈉68kg)，待用。

2.加成反應(yīng)：將乙醇鈉的二甲苯懸濁液轉(zhuǎn)入氣液固高效反應(yīng)罐，加入乙酸乙酯88kg，通CO氣體33kg，使體系壓力至1.0Mpa，升溫至80℃，保持罐內(nèi)壓力2.0Mpa以下，80℃保溫3小時(shí)反應(yīng)完畢，冷卻排空，減壓蒸出低沸物(含乙醇和二甲苯混合液，精餾后回收套用)，得到加成物的二甲苯溶液(含加成物138kg)，冷卻至0℃以下待用。

3.胺化反應(yīng)：在反應(yīng)釜中加入二甲苯、不同質(zhì)量三氯化鈰和鹽酸二甲胺水溶液(含鹽酸二甲胺81.5kg，來源于胺化物副產(chǎn)品回收利用)，冷卻至0℃以下，加入加成物的二甲苯溶液(含加成物138kg)，加完后保溫0℃反應(yīng)5小時(shí)，保溫畢，水洗分層，水層加入精制鹽酸和二甲苯調(diào)節(jié)pH至中性，萃取分層，分出的水層經(jīng)減壓濃縮、結(jié)晶、抽濾回收副產(chǎn)氯化鈉，合并有機(jī)相減壓精餾回收二甲苯套用，再高真空蒸餾得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯成品。

報(bào)道三、

將乙酸乙酯(88g，1mol)、二甲胺(45g，1mol)、二甲苯250mL和固體堿催化劑4.4g加入高壓釜中，通入CO，控制壓力為1MPa并升溫至50℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，CO壓力不再下降，冷卻至室溫，過濾，回收固體堿催化劑，濾液加入溶劑二甲苯后分去水層，有機(jī)層回收溶劑(二甲苯)，殘余物減壓蒸餾；收集118～121℃(7.5mmHg)的餾分，得到目標(biāo)產(chǎn)物所述3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯136.3g，收率95.3％，HPLC含量99.8％。

報(bào)道四、

S1，中間體備反應(yīng)步驟：在500mL反應(yīng)瓶中加入300mL甲苯和14g金屬鈉，加熱至熔融。開動(dòng)攪拌，滴加40g乙醇，滴加結(jié)束，回流攪拌1小時(shí)，降溫，得乙醇鈉甲苯懸浮液。

S2，縮合反應(yīng)步驟：將上述乙醇鈉甲苯懸浮液轉(zhuǎn)移入1L高壓反應(yīng)釜，加入80g乙酸乙酯和1.5g雷尼鎳，合釜，開動(dòng)攪拌；高壓釜用氮?dú)庵脫Q后用一氧化碳?xì)怏w置換，并壓力升至3-5MPa，加熱至60-70℃，攪拌6小時(shí)，降溫、泄壓。

S3，胺取代反應(yīng)步驟：在1L反應(yīng)瓶中加入210g的35％二甲胺鹽酸鹽水溶液，開動(dòng)攪拌，室溫下將縮合反應(yīng)液分批加入，加完后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后停止攪拌，抽濾，濾液分層，將有機(jī)相濃縮，精餾，得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯。

報(bào)道五、

量取110g無水乙醇和250g甲苯混合均勻置于恒壓滴液漏斗內(nèi)，將360g甲苯加入2000mL圓底燒瓶內(nèi)，反應(yīng)瓶用氮?dú)庵脫Q并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將金屬鈉50g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，升溫至100℃金屬鈉完全熔化時(shí)緩慢滴加甲苯、乙醇混合液，約0.5小時(shí)滴加完畢，并控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度維持在100-105℃，保溫30分鐘，無氣泡鼓出時(shí)反應(yīng)即完成。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去過量的乙醇和甲苯，得到乙醇鈉甲苯溶液。

將上述制備的乙醇鈉甲苯溶液壓入高壓釜，加入285g乙酸乙酯和100g甲苯。開啟攪拌，往反應(yīng)釜中充入一氧化碳?xì)怏w，控制反應(yīng)釜溫度65℃-70℃，反應(yīng)釜壓力升至24-26bar，約4小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，降至室溫后泄壓，得到甲酰乙酸乙酯。

將610g濃度為35％二甲胺鹽酸鹽的水溶液加入2000mL圓底燒瓶，開啟攪拌，并使溫度控制在15-20℃，將高壓釜中的甲酰乙酸乙酯物料緩慢滴加到燒瓶內(nèi)中，控制溫度20～25℃，3小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。室溫下分液，濃縮有機(jī)相，得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯粗品348.1g，HPLC檢測(cè)，純度為89.5％。

將得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯粗品348.1g加入到1000mL圓底燒瓶內(nèi)，同時(shí)加入2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚(3.88g)，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(3.40g)，加熱減壓蒸餾，收集82～86℃/5mmHg的餾分，收到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯304.7g，收率97.8％，HPLC檢測(cè)，純度為99.9％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN202011011149.1一種N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN202010206942.0一種喹諾酮關(guān)鍵中間體綠色合成工藝

[3][中國發(fā)明]CN201711476368.5一種N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成方法

[4][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201610206582.8一種3-N，N-二甲胺基丙烯酸乙酯的合成方法

[5][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201610107814.43-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法