92134-98-0 / 磷苯妥英鈉的說明書

背景及概述^[1]

苯妥英鈉注射液已廣泛用于急性治療癥狀性癲癇的藥物。但作為急救藥物，它只能用于靜脈滴注，并且注射部位局部疼痛、紅腫、難以忍受。1997年美國(guó)FDA停用苯妥英鈉注射液，文獻(xiàn)報(bào)道英國(guó)亦考慮停用苯妥英鈉注射液。磷苯妥英鈉注射液是美國(guó)WannerLambert公司開發(fā)的苯妥英鈉注射液升級(jí)換代產(chǎn)品。

磷苯妥英鈉是苯妥英前體藥物，它在體內(nèi)經(jīng)膦酸酯酶迅速水解而全部轉(zhuǎn)化為苯妥英，1996年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，1999年在英國(guó)上市。磷苯妥英鈉的水溶性是苯妥英鈉的4000倍，水溶液pH值8.6～12，從而克服了苯妥英鈉臨床使用帶來的不良反應(yīng)，因而成為療效好、安全性高、刺激性小的抗癲癇新藥。

適應(yīng)證^[2]

適用于急性治療癥狀性癲癇以及預(yù)防和治療進(jìn)行神經(jīng)手術(shù)或頭部創(chuàng)傷病人的中風(fēng)。

特點(diǎn)^[2]

1.靜注磷苯妥英鈉注射液注射部位難以忍受的情況僅為9%，注射過程中斷率為21%，平均注射時(shí)間為13min，較苯妥英鈉注射液注射部位難以忍受分別為90%，注射過程中斷率67%和平均注射時(shí)間44min有了很大的提高。使必須用苯妥英鈉注射液的患者又快又好地接受治療、耐受性好、中斷治療少，不良反應(yīng)少。

2.磷苯妥英鈉注射液可以肌內(nèi)注射。許多難以口服給藥患者，如失去知覺、嚴(yán)重嘔吐或需立即快速給藥的患者，本品可以肌內(nèi)注射給藥就具有突出的優(yōu)點(diǎn)。上述患者快速肌內(nèi)注射磷苯妥英鈉注射液，可以保持患者體內(nèi)的抗癲癇藥物濃度而降低其發(fā)作的危險(xiǎn)。肌注30min，藥物即被吸收并達(dá)到治療效果。肌肉注射時(shí)，不需要進(jìn)行心臟監(jiān)控。

制劑規(guī)格^[2]

注射液，10ml(含磷苯妥英鈉750mg)和2ml(含磷苯妥英鈉150mg)。

制備^[1]

1）二芐基亞磷酸酯的制備

在裝有溫度計(jì)的200mL反應(yīng)瓶中，加入三氯化磷8.7mL、苯75mL冰浴冷卻至-5℃，緩緩滴加二甲基苯胺24.2g(25.3mL)和苯甲醇21.6g(20.7mL)的混合液，加完后攪拌30min，滴加苯甲醇10.8g(10.3mL)，滴畢，后升至室溫?cái)嚢?4h.反應(yīng)畢，加入50mL水?dāng)嚢?，靜置分層，無(wú)水硫酸鈉干燥.濃縮得淺黃色油狀物約38g.

2）二芐基磷酸鈉的制備

將油狀物19g加入裝有溫度計(jì)的200mL反應(yīng)瓶中，加入50mL四氯化碳，攪拌，冷卻下滴加50%氫氧化鈉溶液32mL.加完后升至室溫，攪拌4h.升溫至回流2h.反應(yīng)畢，冰浴冷卻下攪拌4h.過濾得白色固體，干燥，得8.7g(HPLC>95%).收率為58%.

3）二芐基磷酸銀的制備

取二芐基磷酸鈉10g溶于170mL水中，過濾.濾液冷卻，用稀硝酸調(diào)pH≈3.將1.1g氫氧化鈉溶于110ml水中，加入5.9g二芐基磷酸，溶解，然后用稀硝酸調(diào)pH為4～5.攪拌下加入10%硝酸銀溶液36mL，有大量白色固體產(chǎn)生.過濾，干燥得白色固體7.6g，收率為59.2%.

4）羥甲基苯妥英的制備

在裝有溫度計(jì)的300mL反應(yīng)瓶中，加入70g苯妥英、3.5g碳酸鉀及280mL甲醛，升溫至25℃計(jì)時(shí)，25～30℃反應(yīng)24h.反應(yīng)畢，放置18h，分層，用100ml蒸餾水、50mL冷水洗蠟狀物，然后加入50ml乙醇，加熱至回流.趁熱過濾，濾液放置24h，濾餅用乙醇洗滌，干燥得48.4g產(chǎn)物.m.p.185.5～187℃.收率61.8%.

5）氯甲基苯妥英的制備

在裝有溫度計(jì)的300mL四口反應(yīng)瓶中，加入31g羥甲基苯妥英，150ml甲苯及11.4ml三氯化磷，升溫至70℃開始計(jì)時(shí)，68～72℃保溫反應(yīng)24h.升溫至80～85℃，補(bǔ)加30mL甲苯使澄清，加入活性炭，30min后過濾，室內(nèi)放置.過濾，干燥，得30g.m.p.155.5～156℃，HPLC>97%.收率為90.91%.

6）縮合物的制備

在裝有溫度計(jì)的300mL反應(yīng)瓶中，加入氯甲基苯妥英10.6g及苯200mL，攪拌升溫，60℃加入7g二芐基磷酸銀繼續(xù)升溫至回流，回流1h后再加入7g二芐基磷酸銀，回流反應(yīng)4h.反應(yīng)畢，加活性炭，脫色過濾，濾餅用苯3×10mL洗，合并濾液.減壓蒸盡苯，加28mL無(wú)水乙醇，放置，析出白色固體.過濾，烘干得14.1g，m.p.105～106℃.收率為76.01%.

7）磷苯妥英酸的制備

將10g縮合物、0.45gPd/C(5%)、60mL無(wú)水乙醇及60mL丙酮投入2l高壓釜中，通入氫氣，攪拌使壓力保持在3.5～4.5kP，約1h.反應(yīng)畢，過濾，濾液減壓蒸盡溶劑得殘余物，殘余物直接成鹽.

8）磷苯妥英鈉的制備

反應(yīng)瓶中加120mL無(wú)水乙醇，過濾.濾液冷卻至10℃，攪拌下滴加25%NaOH溶液，至pH為9～10，攪拌1h.過濾，用乙醇洗得鈉鹽粗品.

9）精制

將鈉鹽粗品加入100mL反應(yīng)瓶，加水/乙醇(3：7)混合溶媒約71mL，加熱回流10min過濾.過濾得白色固體6.5g，HPLC>99.1%.收率為66.2%.二次精制：取上步制得的磷苯妥英鈉，加入65ml水/無(wú)水乙醇(4/6)的混合液，加熱至溶，10min后趁熱過濾，放置.濾餅干燥得5.9g，HPLC99.8%.精制率為90.8%.

主要參考資料

[1] 1996-2004世界上市新藥

[2] 磷苯妥英鈉合成工藝的研究