914311-50-5/4-溴-1H-吲唑-3-胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-溴-1H-吲唑-3-胺是一種醫(yī)藥中間體，可由2-氟-6-溴芐腈為原料，與水合肼反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)報(bào)道其可用于制備Bcr-Abl和SRC多靶點(diǎn)抑制劑，能夠?qū)315I突變耐藥酶具有較好的活性。

制備^[1]

將2-氟-6-溴芐腈(22.0mmol)和98%水合肼(90.0mmol)在正丁醇(15ml)中的溶液在回流下攪拌7小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮至體積為5ml。向所得混合物中加入水。沉淀固體產(chǎn)物。過(guò)濾沉淀。用水洗滌沉淀。干燥沉淀。通過(guò)從甲醇中結(jié)晶來(lái)純化沉淀物得到4-溴-1H-吲唑-3-胺。

應(yīng)用^[2]

4-溴-1H-吲唑-3-胺可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的新型蛋白激酶抑制劑，具有Bcr-Abl和SRC多靶點(diǎn)，且能夠?qū)315I突變耐藥酶具有較好的活性的蛋白激酶抑制劑。

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一類(lèi)能夠催化多種蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酚羥基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活功能蛋白的功能的蛋白質(zhì)酶系。酪氨酸激酶（PTKs）大約占人體內(nèi)的蛋白激酶的一半。它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，起著調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過(guò)程。研究表明，半數(shù)以上的原癌基因和癌基因的激活部位均與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶的異常表達(dá)可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達(dá)還與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。

酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，已經(jīng)有數(shù)種酪氨酸蛋白激酶抑制劑成功地得到了開(kāi)發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]Bioorganic&MedicinalChemistry,19(1),321-329;2011

[2]PCTInt.Appl.,2014040549,20Mar2014