9073-60-3 / β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，你了解多少？

革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最重要機制是產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內(nèi)酰胺酶，避免β-內(nèi)酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（簡稱β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑）是臨床治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌感染的重要選擇。

抑酶活性

臨床上常用的β‐內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。

? 前三者均含有β‐內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性抑制劑，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類β‐內(nèi)酰胺酶，但對B、C、D類酶的絕大多數(shù)沒有抑制能力。

? 阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β‐內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)，因此不易被水解，具有更加廣譜的β‐內(nèi)酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β‐內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦還對D類酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦無法抑制OXA‐48。

? 法硼巴坦是屬于硼酸復(fù)合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A 類、C 類β‐內(nèi)酰胺酶，但對包括OXA‐48在內(nèi)的D類碳青霉烯酶無抑制作用。

抗菌作用

9種主要的β‐內(nèi)酰胺類抗生素/β‐內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。對各種細菌詳細的抗菌活性參見表1。

表1 β‐內(nèi)酰胺類抗生素/β‐內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑抗菌作用

呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用

1. 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

主要病原菌為肺炎鏈球菌、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。

阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥CAP的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫。

有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β‐內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合治療。

2. HAP和呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）

常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。

（1）HAP非危重癥患者如果沒有耐藥危險因素可以選用酶抑制劑復(fù)方制劑的單藥治療；如阿莫西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦等。

（2）如果有耐藥危險因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β‐內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。

（3）如果為重癥患者，則一開始就應(yīng)該考慮聯(lián)合治療。VAP通常認(rèn)為就是重癥患者，關(guān)鍵為是否存在耐藥菌感染的危險因素：沒有危險因素者采用酶抑制劑復(fù)方制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐藥危險因素，則應(yīng)開始時即采用聯(lián)合治療方案。

3. 吸入性因素

對于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。

對于HAP中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應(yīng)該遵循HAP的治療原則并強調(diào)對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。

4. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）

（1）復(fù)雜慢阻肺

以腸桿菌科細菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌為主。對于無銅綠假單胞菌感染風(fēng)險的復(fù)雜性慢阻肺，可以使用阿莫西林/克拉維酸；對于有銅綠假單胞菌感染風(fēng)險的患者，可以使用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。

（2）AECOPD銅綠假單胞菌感染治療

指南推薦酶抑制劑復(fù)方制劑包括哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h，靜脈滴注），頭孢哌酮/舒巴坦（3g，q8h，靜脈滴注）。

（3）AECOPD鮑曼不動桿菌感染治療

對于多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，推薦根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，且推薦聯(lián)合用藥、較大藥物劑量使用、延長療程、根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論指導(dǎo)合適的給藥方案。聯(lián)合治療方案包括舒巴坦及其合劑，如頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦。舒巴坦劑量為6g/d，甚至8g/d，分3~4次給藥，充分的劑量、延長輸注時間并與其他藥物聯(lián)合治療。

（4）AECOPD嗜麥芽窄食單胞菌感染治療

頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為12.3%和22.6%。

指南推薦的聯(lián)合用藥方案可包括替卡西林/克拉維酸（3.2g，q4h或q6h，靜脈滴注），或頭孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h，靜脈滴注，難治性或可增量至3g，q6h）。

（5）AECOPD產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌抗感染治療

可使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。指南推薦使用：頭孢哌酮/舒巴坦（3.0g，q8h），哌拉西林/他唑巴坦（4.5g，q8h或q6h），阿莫西林/克拉維酸（1.2g，q8h或q6h，靜脈滴注）

不良反應(yīng)

在對155例由β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑致不良反應(yīng)的分析認(rèn)為，抑制劑復(fù)合制劑引起的不良反應(yīng)中，最多的是全身損害，其中最突出的是過敏性休克（共66例），其他損害依次為皮膚及附件損害、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)。不良事件臨床表現(xiàn)類型具體見表2。

表2 不良事件累及的器官，系統(tǒng)分類和主要臨床表現(xiàn)

參考文獻：

[1] 《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識》編寫專家組.β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識(2020年版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100(10):738-747.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178.

[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識編寫組.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識[J].國際呼吸雜志,2019,39(17):1281-1296.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2019.17.001.

[3] 吳聰菊.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑致不良反應(yīng)155例分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與析,2008,8(4):301-303.DOI:10.3969/j.issn.1672-2124.2008.04.023.