9041-08-1 / 依諾肝素鈉藥理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

肝素是世界上最有效和臨床用量最大的抗凝血藥物，主要應用于心腦血管疾病和血液透析治療，其中，其在血液透析治療中是唯一有效的特效藥物。臨床應用及研究顯示，肝素除具有抗凝血作用外，還具有其他多種生物活性和臨床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌細胞（SMC）增生、促進纖維蛋白溶解等作用。隨著人們對肝素生物化學和藥理作用的深入研究，其潛在的作用不斷被發(fā)掘，如抗炎、抗過敏、降血脂及抗動脈粥樣硬化、擴張冠脈、緩解支氣管痙攣、抑制單純皰疹病毒活性、抗腫瘤轉移以及誘導干擾素的產(chǎn)生等等，其臨床顯示出許多新的用途及功效，從而獲得了日益廣泛的應用。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肝素在血液系統(tǒng)疾病、心臟病、體外循環(huán)手術、血液凈化療法、顯微外科、肺內科、腎病、產(chǎn)科、兒科、眼科等12 個大的臨床學的40 余種疾病的治療中都發(fā)揮了較好的醫(yī)療作用，而且這樣的研究還遠沒有結束，肝素完全可能衍生成為治療更多疾病的藥物。此外，低分子肝素是由肝素原料藥作為原料進一步加工成的一大類抗血栓的藥物，具有更為廣泛的臨床醫(yī)學用途，成為治療急性靜脈血栓和急性冠脈綜合征（心絞痛、心肌梗塞）等疾病的首選藥物。

依諾肝素鈉是低分子量肝素鈉的一種，其通用名：Enoxaparin。依諾肝素鈉是由豬腸豁膜提取的肝素鈉經(jīng)酷化后得到的肝素節(jié)基酷鈉衍生物通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。它由許多復雜的未定性的低聚糖組成。按照目前的了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有一烯醇毗喃糖酸。在糖鏈的還原末端具有，一脫水結構占全部糖的一。諾肝素鈉重均分子量在一之間，分子量的低聚糖質量百分比在階之間，分子量一的低聚糖質量百分比在哈。按干品計每毫克抗因子的效價在一抗與抗的比值在一之間。作為一種常見的皮下注射液，經(jīng)常被用來預防和治療深部靜脈血栓形成、肺動脈栓塞等疾病。由于低分子量肝素類產(chǎn)品在臨床使用時可以克服一些普通肝素的缺點，如選擇性強、對動脈和靜脈血栓形成有較強的抑制作用，在抗血栓劑量下，凝血時間無明顯改變；抗血栓作用顯著增強；人體藥動學性質顯著改善；臨床療效確切，使用安全方便，對血小板的副作用小.

【結構】^[5]

【適應癥】^[5]

預防急性期深靜脈血栓的形成，預防腹部外科、矯形手術；治療伴有肺栓塞的急性深靜脈血栓患者治療不伴有的急性患者。

【規(guī)格】^[3]

注射劑：0.4ml：4000AxaIU，0.6ml：6000AxaIU

【用法用量】^[3]

1mg（0.01ml）低分子肝素產(chǎn)生相當于100I.U.抗Xa活性（100AxaIU）。
為預防及治療目的而使用低分子肝素時應采用深部皮下注射給藥，用于血液透析體外循環(huán)時為血管內途徑給藥。禁止肌肉內注射。

1. 預防靜脈栓塞：在易于引起血栓形成的手術中，以及當患者尚未出現(xiàn)血栓高危傾向時，推薦劑量為每日一次皮下注射2000AxaIU（0.2ml）。在有血栓形成高危傾向的手術中（髖部及膝部手術）和/或有血栓栓塞形成高危傾向的患者中，使用劑量應為每日一次皮下注射4000AxaIU（0.4ml）本品。在普外手術中，應于術前2小時給予首次注射。在矯形外科手術中，應于術前12小時給予首次注射。當血栓栓塞的危險因素因手術的類型和/或患者的既往史而增加時，可給予高一些的預防劑量。低分子肝素治療一般應持續(xù)應用7至10天。在一些患者中可延長療程至靜脈血栓形成因素消除和患者不需要臥床為止。

2. 用于血液透析中，防止體外循環(huán)中的血栓形成：本品推薦劑量為100AxaIU/kg。應于血液透析開始時，在動脈血管通路給予低分子肝素。通常4小時透析期間給藥一次即可；但當透析裝置出現(xiàn)絲狀體纖維蛋白時，應再給予50至100AxaIU/kg的劑量。

3. 治療深靜脈血栓形成：每12小時按100AxaIU/kg劑量皮下注射一次。治療期一般為10天。

4. 治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心肌梗死：每12小時按100AxaIU/kg劑量皮下注射本品一次。推薦療程為2至8天，至臨床癥狀穩(wěn)定。應與阿司匹林同用（口服100至325mg，每日一次。）

【藥理作用及作用機制】 ^[4]

依諾肝素鈉為低分子肝素鈉的一種，藥理活性有以下幾點：

1.抗Xa活性

低分子肝素鈉的Mr大部分在一只氣4~6*10³之間，分子鏈少于18個糖單位，只能與ATIII結合，從而抑制FXa，而不能與ATIII和FIIa結合，形成三聯(lián)體以抑制FIIa。根據(jù)生產(chǎn)工藝不同，低分子肝素鈉制劑的抗FXa活性為80-120IU/mg，比抗FIIa活性高2倍。因此對FIIa具有更強大的抑制作用，亦即增強抑制工FIIa的生成，防止血栓形成。還能滅活與血小板結合的FXa。動物實驗表明，低劑量時，最小Mr需要3.6*10³，相當于14個糖單位，才能產(chǎn)生抗血栓作用；大劑量時，寡糖甚至戊聚糖亦有抗血栓作用；在血漿中，抗血栓作用持續(xù)時間長于抗凝作用。

2.抗FIIa活性

低分子量肝素的分子中，仍含有肝素1/3，即含有多于18個糖單位的肝素分子，這種分子既可對抗FIIa，亦可對抗FXa?？笷IIa活性設計為35-45IU/mg，對抗凝治療來說，這一作用是必要的，主要是滅活已生成的FIIa。高親和性肝素組分與30%低親和性肝素組分聯(lián)合應用的抗血栓作用高于其中的任何一個單獨應用。

3.TFPI釋放

TFPI是外源凝血途徑的生理性抑制物，近年來，發(fā)現(xiàn)其分子結構上有多個功能結合點，具有多種功能，可抑制FVIIa、Xa白細胞促凝酶和單核細胞促凝因子，抑制血栓形成部位釋放的組織因子。皮下注射12h后，血循環(huán)中已測不出抗Xa活性，但患者仍處于抗血栓狀態(tài)，表明工還在發(fā)揮作用。

4.增強纖溶活力

皮下注射可促使纖溶酶原釋放和優(yōu)球蛋白溶解時間縮短。動物實驗中，給予抗纖溶藥物，可對抗增強的纖溶活性可增強重組組織型纖溶酶原活化劑或單鏈尿激酶型纖溶酶原活化劑的溶栓效果。

5.對血小板的作用

以血小板聚集誘導劑進行的實驗表明，低分子量肝素引起血小板聚集作用和增強誘導劑的作用低于肝素。在以血小板激活因子和二磷酸腺苷誘導血小板聚集的實驗中，誘導血小板聚集的能力，明顯低于等量的肝素。對前列環(huán)素，抗血小板聚集活性的抑制作用也低于等量的肝素。因此，低分子量肝素制劑所致的血小板減少癥明顯減少。

6.抗腫瘤作用

抗腫瘤作用機理尚末完全闡明，研究證據(jù)認為與下列因素有關：①抑制凝血酶/纖維蛋白生成，②調節(jié)免疫系統(tǒng)，③阻腫瘤細胞與宿主細胞（內皮細胞、血小板、白細胞）粘連，④抑制新生血管形成，⑤抑制內皮細胞增生，⑥誘導凋亡，⑦抑制腫瘤細胞產(chǎn)生的乙酞肝素酶活性，⑧干擾腫瘤細胞的糖胺聚糖。

【藥代動力學】^[3]

生物利用度：皮下注射本品可迅速并完全被吸收，本品的生物利用度接近95％。

分布：皮下注射本品3小時之后達最大血藥濃度，抗Ⅹa活性存在于血管內。

生物轉化：本品主要在肝臟代謝。

消除：使用4000AxaIU（0.4ml）本品時其抗Ⅹa因子活性的半衰期約為4.4小時。使用6000AxaIU（0.6ml）或8000AxaIU（0.8ml）本品時約為4小時。在老年患者中消除半衰期略延長。

排泄：本品經(jīng)尿排出。

【不良反應】^[4]

臨床應用的副作用與肝素相同，只是發(fā)生率低，程度亦輕。常見的有出血、血小板減少癥和骨質疏松癥；少見的有低醛固酮癥、血清轉氨酶增高、游離脂肪酸增高、過敏反應和皮膚壞死。

【注意事項】^[3]

1. 禁止肌肉內給藥；遠離兒童放置。

2. 抗Ⅹa活性及劑量不同不同的低分子肝素不可相互替代使用。

3. 在蛛網(wǎng)膜下腔/硬膜外麻醉：在蛛網(wǎng)膜下腔/硬膜外麻醉中，同時使用低分子肝素，極少有椎管內血腫導致永久性癱瘓的報導。當術后保留硬膜外導管時，可能增大出現(xiàn)上述癥狀的危險。須進行神經(jīng)學監(jiān)測。

4. 任何治療的適應癥及使用劑量都應進行血小板計數(shù)監(jiān)控。建議在使用低分子肝素治療前進行血小板計數(shù)，并在治療中進行常規(guī)計數(shù)監(jiān)測。如果血小板計數(shù)顯著下降，（低于原值的30-50％），應停用本品。

5. 下述情況應小心使用本品：肝腎功能不全者，有消化道潰瘍史，或有出血傾向的器官損傷，出血性腦卒中，難以控制的嚴重動脈高壓史，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，近期接受神經(jīng)或眼科手術和蛛網(wǎng)膜下腔/硬膜外麻醉。

【禁忌】

1. 對肝素及低分子肝素過敏；

2. 嚴重的凝血障礙；

3. 有低分子肝素或肝素誘導的血小板減少癥史（以往有血小板數(shù)明顯下降）；

4. 活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷；

5. 急性感染性心內膜炎（心內膜炎），心臟瓣膜置換術所致的感染除外；

6. 嚴重的腎功能損害、出血性腦卒中、難以控制的動脈高壓不推薦使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

妊娠期不宜使用本品，哺乳期使用本品建議停止哺乳

【兒童用藥】^[3]

不適于兒童。

【老年用藥】^[3]

用于預防時老年患者無需調整劑量。用于治療時應測定抗Ⅹa活性。

【藥物相互作用】^[3]

1. 不與解熱鎮(zhèn)痛劑量的乙酰水楊酸（及其衍生物），非甾體消炎藥（全身用藥），酮洛酸，右旋糖酐40（腸道外使用）聯(lián)合使用。

2.與下列藥物共同使用時應注意：口服抗凝劑，溶栓劑，用于抗血小板凝集劑量的乙酰水楊酸（用于治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心肌梗死），糖皮質激素（全身用藥）。

【合成】^[1]

1. 成鹽。稱取粗品肝素鈉30 g，向其中加入適量純化水溶解，得肝素鈉溶液；稱取芐索氯銨75 g，向其中加入純化水溶解，得芐索氯銨溶液。將芐索氯銨溶液緩慢加入到肝素鈉溶液中，邊加邊攪拌，攪拌均勻后，靜置2 小時。然后用離心機進行離心操作，將離心所得固體用純化水進行洗滌，最后將所得肝素芐索氯銨鹽濕品進行真空干燥即可得肝素芐索氯銨鹽。

2. 酯化。向所得的肝素芐索氯銨鹽中加入5 倍體積的二氯甲烷，攪拌溶解后再向其中加入肝素芐索氯銨鹽1 倍體積的氯化芐，維持溫度35 ℃，攪拌反應24 小時，反應結束加入肝素芐索氯銨鹽6 倍體積的10%乙酸鈉甲醇溶液，攪拌10分鐘，靜置4 小時，對沉淀進行過濾，將過濾的沉淀用甲醇反復洗滌兩次得肝素芐酯濕粗品。向肝素芐酯濕粗品中加入肝素芐索氯銨鹽重量3 倍體積的8%氯化鈉水溶液，攪拌至完全溶解，再加入氯化鈉溶液體積4 倍的甲醇，繼續(xù)攪拌10 分鐘，靜置2 小時，過濾重復此操作三次，即得肝素芐酯濕品。將肝素芐酯濕品進行真空干燥，即可得肝素芐酯。

3. 解聚。向肝素芐酯中加入其重量20 倍體積的純化水，邊攪拌邊溶解，同時升溫至60 ℃。稱取肝素芐酯重量10%的氫氧化鈉用純化水溶解，然后緩慢加入到肝素芐酯溶液中，維持溫度60 ℃，攪拌反應2 小時，然后用適量鹽酸調節(jié)溶液pH6.0～6.5，將溶液降溫至常溫，得解聚液。向解聚液中加入適量氯化鈉，使其濃度為10%，攪拌至完全溶解，然后攪拌狀態(tài)下加入肝素芐酯重量60 倍體積的甲醇，攪拌均勻后靜置4小時，分離上清即可得依諾肝素鈉濕粗品。

4. 氧化醇沉。向依諾肝素鈉濕粗品中加入其重量3 倍體積的純化水，攪拌至完全溶解，補加純化水，使溶液濃度為20%。然后加入溶液體積1%的氯化鈉，攪拌下，升溫至35 ℃，用氫氧化鈉調溶液pH 至9.5～10.0；再加入溶液體積1%的過氧化氫（濃度為30%），維持溫度、pH，氧化8 小時，得氧化液。將氧化液經(jīng)0.45 μm 濾芯過濾，用鹽酸調pH 6.0～6.5，攪拌狀態(tài)下，加入濾液體積5 倍的甲醇，攪拌均勻，靜置5 小時，分離上清，即可得依諾肝素鈉氧化醇沉品。

5. 除菌過濾。向氧化醇沉品中加入適量純化水，使其濃度為25%，攪拌至完全溶解后，將溶液經(jīng)濾芯過濾。將除菌過濾液經(jīng)凍干機干燥，粉碎混合后即可得依諾肝素鈉精品。

【主要參考資料】

[1] 楊勝凱. 依諾肝素鈉的制備方法.河北企業(yè), 2015, 7: 115-115.

[2] 薛發(fā)珍. 淺析藥品依諾肝素鈉的生產(chǎn)工藝.科技創(chuàng)新與應用, 2015, 11: 73-73.

[3] 金飛.依諾肝素鈉的合成與純化. 2007. PhD Thesis. 浙江大學理學院 浙江大學.

[4] 依諾肝素鈉注射液說明書

[5] 李涵.基于依諾肝素鈉的新一代抗血栓藥物的研究. 2014. Master's Thesis. 山東大學.