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近年來，一提到抗凝藥物，業(yè)內津津樂道的毫無意外會是利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等小分子化學藥物，但在實際臨床應用方面，肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物，占較高比例的抗凝藥物市場份額，具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素，更為不爭事實，且在已上市的眾多低分子肝素藥物當中，依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢和一直保持重磅級別以上的銷售額，絕對堪稱肝素類藥物中的翹楚。
依諾肝素鈉，最初由法國Rhone-Poulenc Rorer（后與德國Hoechst合并組建賽諾菲）開發(fā)，是由豬腸粘膜提取的肝素鈉，經酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物，再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結構上，由許多復雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結構占全部糖的15~25%。
依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間，分子量＜2000的低聚糖質量百分比在12~20%之間，分子量2000~8000的低聚糖質量百分比在68~82%，按干品計每毫克抗Xa因子的效價在90~125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。
圖1：依諾肝素鈉~化學結構
依諾肝素鈉，是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學裂解后的低分子肝素，其活性位點為獨特的1,6-脫水環(huán)狀二環(huán)結構，使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III（AT-III）結合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中，主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。
低分子肝素，對Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長度相關，通常肝素的分子鏈達到18個糖單位以上，同時具有滅活IIa和Xa的作用，而大多數(shù)低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個糖單位，滅活Xa的作用更強，而對凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41，顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。
圖2：經典的凝血瀑布
1987年，歐洲批準其作為抗血栓藥物上市
1993年，美國FDA批準其用于髖膝關節(jié)置換術DVT的預防
1997年，美國FDA批準其用于腹部手術靜脈血栓VTE的預防
1997年，歐洲批準其用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗的治療
1998年，美國批準其用于DVT、肺栓塞的治療
2007年，美國FDA批準其用于減少伴隨急性STEMI患者MI的復發(fā)
2008年，日本批準其用于下肢骨科手術VTE的預防
2009年，日本批準其用于預防腹部手術患者VTE的預防
據Cortellis數(shù)據，原研公司賽諾菲在全球銷售方面，2009年其銷售額達高峰，近于43億美元，其中在美國地區(qū)有著近60%的銷售額，歐洲地區(qū)近30%的銷售額；隨后，由于仿制產品的紛紛上市，其市場雖在不斷開拓，但整體銷售額卻開始下降，2011年銷售額不到30億美元，2015年更是不到20億美元；不過，即使如此，依諾肝素近些年仍繼續(xù)領跑歐洲注射用抗栓藥物市場，尤其在VTE的預防方面，依諾肝素的使用仍呈增長趨勢，且相對于其他重磅炸彈藥物，銷售額的下降幅度較小，據預測即使到了2023年該產品仍為重磅炸彈級別品種。
圖3：賽諾菲~依諾肝素全球銷售情況
據PDB-重點城市醫(yī)院用藥數(shù)據庫數(shù)據顯示，2012年依諾肝素鈉的重點城市醫(yī)院用藥銷售額僅為1.3億RMB，2016年增長到3.2億RMB，且每年均呈現(xiàn)增長狀態(tài)；其中，同比增長率最高的為2013~2014年間，高達58.37%；而2017上半年，依諾肝素鈉的銷售額已接近1.8億RMB，按照這種發(fā)展趨勢來看，2017年重點城市醫(yī)院銷售額將很容易超過2016年的3.2億RMB。
截止目前，國內對于該品種的注冊申報，除原研公司進口外，國內已批準生產的企業(yè)有杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司、南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司、蘇州二葉制藥有限公司、北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司、東營天東生化工業(yè)有限公司；除此外，在批臨床的還有辰欣藥業(yè)股份有限公司、華北制藥金坦生物技術股份有限公司。
表1：國內企業(yè)依諾肝素鈉申報-注冊情況
據PDB-重點城市醫(yī)院用藥數(shù)據庫顯示，對于該品種銷售企業(yè)情況，2012年國內僅有3家企業(yè)銷售該品種，分別為原研企業(yè)賽諾菲、以及國內2家制藥企業(yè)~杭州九源基因工程有限公司、深圳市天道醫(yī)藥有限公司，其中，原研公司占據絕大部分市場，且當年在我國重點城市醫(yī)院的銷售總額達到了1.15億RMB，隨后的歷年銷售額均為增長狀態(tài)；到了2016年，國內除上述3家企業(yè)銷售該品種外，又增添4家制藥公司，分別為南京健友生化制藥股份有限公司、常州千紅生化制藥股份有限公司、成都百裕制藥股份有限公司以及蘇州二葉制藥有限公司，但領跑市場的依舊是原研公司賽諾菲，其在全國重點城市醫(yī)院銷售總額為2.7億RMB，而國內企業(yè)銷售業(yè)績相對較好的為杭州九源基因工程有限公司，但銷售額僅有3410萬RMB；2017年上半年，一直領跑的賽諾菲公司在全國重點城市醫(yī)院總銷售額為1.43億人民幣，按照這個趨勢，全年銷售額超過2016年，應不是難事，而國內制藥企業(yè)~北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司也加入到該品種市場的爭奪之中，但銷售業(yè)績不夠理想，與其他企業(yè)的銷售額整體上相差甚遠。
圖5：不同企業(yè)~國內重點城市醫(yī)院銷售情況
對于該品種在國內各省份的銷售情況，近兩年存在一定的變動，如2015年，國內該品種銷售前5的省份依次為廣東、北京、上海、四川、江蘇，其中，廣東省醫(yī)院用藥4088萬RMB、北京市2652萬RMB、上海市2640萬RMB；2016年，該產品銷售前5的省份變動為廣東、上海、北京、四川、山東，其中，廣東省醫(yī)院用藥5307萬RMB、上海市3200萬RMB、北京市2767萬RMB。
看完了銷售情況，再回過頭簡單了解下依諾肝素鈉的制備以及質量控制。首先，起始原料取自肝素鈉粗品，經酶解、氧化、樹脂吸附洗脫、干燥，制得肝素鈉精品；再通過制備肝素-苯索氯胺鹽、肝素-芐基酯，以及后續(xù)的β消除降解、氧化脫色、凍干等，得到終產品依諾肝素成品。而對于依諾肝素鈉的質量控制，最重要的為“平均分子量及分子量其分布”，此外還有雜質的控制，特別是硫酸皮膚素、多硫酸軟骨素等容易引起不良反應的雜質的控制，因此，去除雜質和決定分子量及其分布的工藝是保證其質量的關鍵控制環(huán)節(jié)。
圖7：依諾肝素生產工藝流程圖
依諾肝素鈉，可能最大的遺憾便是劑型單一，只能做成注射劑…但沒辦法，整個肝素家族產品都是這個樣子，這也是其大分子結構所致。但即使如此，也不能忽視它對抗凝領域的貢獻。從最初的肝素、到今天使用廣泛的低分子肝素、再到正在開發(fā)過程中的超低分子肝素，無論是在技術上，還是在療效上，肝素類藥物的開發(fā)都得到了長足的發(fā)展以及產品的革新，而憑借其不可代替的臨床地位，肝素藥物的榮耀相信也必將繼續(xù)下去