90-45-9 / 9-氨基吖啶及其衍生物的制備方法

背景技術(shù)

9-氨基吖啶及其衍生物不僅可用于制備光電材料，也是一類重要的醫(yī)藥中間體，可應(yīng)用于臨床DNA嵌入劑和制備多重物，可用于治療小細(xì)胞肺癌，另與碳點(diǎn)聯(lián)合可用于小分子化合物的分析研究。近年來(lái)已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

9-氨基吖啶及其衍生物具有很高的應(yīng)用價(jià)值，目前報(bào)道的合成方法有兩條路線，路線一(文獻(xiàn)Org.Biomol.Chem,2013,11(21),3558-3567)以1-苯基-1H-吲唑?yàn)樵虾铣蒒-甲基-9-吖啶胺和N-乙基-9-吖啶胺的方法，該方法為兩步反應(yīng)，所用原料1-苯基-1H-吲唑、六氟磷酸銨價(jià)格昂貴，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。

路線二(文獻(xiàn)Journal of the Chemical Society.,1945,549和OrganicSyntheses,CV 3,53)以9-氯吖啶為原料在苯酚的存在下與R-NH2反應(yīng)合成9-氨基吖啶及其衍生物的方法。反應(yīng)為兩步反應(yīng)，苯酚為強(qiáng)腐蝕性溶劑，價(jià)格昂貴且用量大，成本高且后處理過(guò)程繁瑣?，F(xiàn)有合成方法存在的問(wèn)題限制了9-氨基吖啶及其衍生物的規(guī)?；a(chǎn)和推廣應(yīng)用。

上述兩種路線存在以下問(wèn)題：①原料價(jià)格昂貴，導(dǎo)致成本高。②溶劑有嚴(yán)重腐蝕性，影響裝置長(zhǎng)期運(yùn)行，對(duì)操作安全要求高。③反應(yīng)副產(chǎn)物較多，后處理困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種9-氨基吖啶及其衍生物的制備方法，該制備方法的成本消耗低，收率高，工藝簡(jiǎn)單。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種9-氨基吖啶及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：

將式Ⅲ所示的化合物加入極性非質(zhì)子性溶劑中，然后通入式Ⅱ所示的化合物，在70～120℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)得到的反應(yīng)液進(jìn)行分離純化得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物；

式中，

所述R1選自H、C1～C4的烷基；

所述R2和R3各自獨(dú)立地選自H、甲基、甲氧基；

所述X選自Cl、Br。

本發(fā)明的9-氨基吖啶及其衍生物的制備方法，只需要式Ⅲ所示的9-氯代的吖啶或9-溴代的吖啶與式Ⅱ所示的胺在極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，分離純化即可得到9-氨基吖啶及其衍生物，該制備方法一鍋法即可得到最終產(chǎn)品，合成路線短，操作簡(jiǎn)便，沒(méi)有中間體，收率高，成本低。避免了傳統(tǒng)方法中苯酚的使用，反應(yīng)條件溫和，極性非質(zhì)子性溶劑腐蝕性較小，價(jià)廉易得，可回收循環(huán)利用，保障了反應(yīng)設(shè)備長(zhǎng)周期運(yùn)行，提高了操作安全系數(shù)，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，適用于放大規(guī)?；a(chǎn)應(yīng)用。

本實(shí)施例的制備方法無(wú)催化劑，易進(jìn)行后處理，符合綠色化學(xué)的要求。

優(yōu)選地，所述分離純化為：將得到的反應(yīng)液降溫至40℃以下，然后加水，調(diào)節(jié)pH為12～14，攪拌后經(jīng)固液分離得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物。該分離純化步驟后處理簡(jiǎn)便，成本低，收率高，操作簡(jiǎn)便。

可以理解的是，得到的產(chǎn)物9-氨基吖啶及其衍生物不溶于水，反應(yīng)后加水可促進(jìn)產(chǎn)物9-氨基吖啶及其衍生物形成沉淀，以方便分離。

為了進(jìn)一步促進(jìn)9-氨基吖啶及其衍生物的沉淀析出，提高分離效率，優(yōu)選地，所述水與式Ⅲ所示的化合物的重量比為(10～15)：1。

應(yīng)當(dāng)理解的是，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至40℃以下，再加水，是為了避免高溫下水的存在使得式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物中的亞胺基轉(zhuǎn)換為羥基。

優(yōu)選地，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮后，降溫至40℃以下。濃縮不僅有利于提高溶液中產(chǎn)品的濃度，有利于在加水后產(chǎn)品的析出，同時(shí)還可以將得到的溶劑循環(huán)使用。

可以理解的是，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方式進(jìn)行濃縮，如減壓的方式濃縮，濃縮的溫度可以為60～70℃。

優(yōu)選地，所述濃縮時(shí)，溶劑的回收率為70wt％～80wt％。

應(yīng)當(dāng)理解的是，調(diào)節(jié)pH為12～14，可有效防止式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物轉(zhuǎn)換為9-氨基吖啶鹽酸鹽，或其一水合物。調(diào)節(jié)pH的試劑為強(qiáng)堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀等。調(diào)節(jié)pH后的攪拌時(shí)間可以為10～30min。

可以理解的是，固液分離可以是本領(lǐng)域常規(guī)的固液分離步驟，如過(guò)濾得到固體，對(duì)得到的固體進(jìn)行水洗，對(duì)水洗后的固體進(jìn)行干燥，即得9-氨基吖啶及其衍生物。

優(yōu)選地，所述X選自Cl。X選自Cl時(shí)，化學(xué)反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，所述R2和R3各自獨(dú)立地選自H。所述R2和R3各自獨(dú)立地選自H時(shí)，化學(xué)反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，所述X選自Cl；所述R2和R3各自獨(dú)立地選自H。此時(shí)，化學(xué)反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，所述R1選自H、C1～C2的烷基。R1選自H、C1～C2的烷基時(shí)，式Ⅱ所示的化合物相應(yīng)地為氨、甲胺和乙胺。氨、甲胺和乙胺可以以氣體的狀態(tài)從溶液底部通入，通入的氣體流量可以為0.1～30L/h。

優(yōu)選地，所述極性非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚或二甲基亞砜。極性非質(zhì)子性溶劑不僅有助于使得原料溶解，還有助于式Ⅲ所示的化合物中鹵素元素的脫去。

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的時(shí)間為3～4h。

優(yōu)選地，所述式Ⅲ所示的化合物與式Ⅱ所示的化合物的摩爾比為1：(3～5)。

優(yōu)選地，所述式Ⅲ所示的化合物與極性非質(zhì)子性溶劑的重量比為1：(6～12)。

具體實(shí)施方式

本實(shí)施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：

向裝有溫度計(jì)、攪拌器的反應(yīng)器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)435ml，室溫下攪拌，氨氣經(jīng)減壓閥和穩(wěn)壓閥以30L/h的流速通入反應(yīng)器中，慢慢升溫至70℃，并將混合物在氨氣氛圍下保溫反應(yīng)3h，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，約使用氨氣64L，減壓回收DMF(回收率為80％)，降溫至40℃，加水2L，室溫下利用氫氧化鈉調(diào)pH＝14，攪拌10min，過(guò)濾，水洗至中性，烘干得9-氨基吖啶165g，黃色粉末，分離收率為90％，純度為99.5％。

對(duì)本實(shí)施例得到的產(chǎn)品進(jìn)行表征，得到的核磁共振氫譜1H NMR中，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.34(m，2H)；7.63-7.67(m，2H)；7.79(s，2H)；7.81-7.84(d，2H)；8.39-8.41(d，2H)。