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咪達(dá)普利是一種長效、非疏基血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，臨床上用于治療高血壓、慢性充血性心衰、急性心肌梗塞、及糖尿病腎病。其降壓效果明顯，不良反應(yīng)小，患者依從性好，作為新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑體現(xiàn)出不同于其它同類藥物及腎上腺素能受體結(jié)合劑制劑地優(yōu)越性，在心血管疾病治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。咪達(dá)普利可較高選擇性的用于體內(nèi)的腎素-血管緊張素(RA)系統(tǒng)，抑制血管緊張素II的生成，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)和醛固酮的分泌，從而降低外周壓力，達(dá)到降壓的目的。
中國專利公開的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，于有機(jī)溶劑中在堿性條件下反應(yīng)制得咪達(dá)普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法實(shí)際操作中需在0℃以下反應(yīng)，然后升溫至20℃繼續(xù)反應(yīng)，并且有嚴(yán)格的加料循序與加料時間，操作復(fù)雜，在化工應(yīng)用中存在一定缺陷。
美國專利公開了一種方法，即以式ⅣN-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸為原料先合成其琥珀酰亞胺酯，再與式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）在堿性條件下縮合制得咪達(dá)普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法反應(yīng)溫度為-40～0℃，條件較苛刻，而且收率較低（＜50%），不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
印度專利中提供的方法是以式Ⅱ(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式ⅢN-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，在四氫呋喃中反應(yīng)制得咪達(dá)普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法需在-50～-45℃反應(yīng)，并且兩種原料均需分別溶于四氫呋喃（-50～-45℃），然后再混合、反應(yīng)，操作較為繁瑣，反應(yīng)條件較苛刻，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
向1L反應(yīng)瓶中加入咪達(dá)普利100g，機(jī)械攪拌下加入600mL5mol/L氯化氫的二氧六環(huán)溶液，20℃下攪拌反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)(如圖3所示，25min處原料幾乎不可見)，反應(yīng)8小時完畢，過濾，固體50℃鼓風(fēng)干燥，得鹽酸咪達(dá)普利粗品74g，收率85％。
鹽酸咪達(dá)普利粗品的純化(重結(jié)晶)：
向2L反應(yīng)瓶中加入520ml無水乙醇，機(jī)械攪拌下加入上述制備的鹽酸咪達(dá)普利粗品74g，加熱至回流(78℃)，攪拌使固體完全溶解，加入520ml乙酸乙酯，降溫至0℃，析晶3h，過濾，固體40℃鼓風(fēng)干燥，得純化后的鹽酸咪達(dá)普利59g，收率80％。
(1)分別稱取鹽酸咪達(dá)普利和乳糖，粉碎后、過篩，得到粒徑為0.074mm的各原料細(xì)粉，將各原料細(xì)粉充分混合后，得到混合藥粉；稱取聚乙二醇6000，按質(zhì)量比400:219(純水：聚乙二醇6000)與純水混合后，得到粘合劑水溶液；
(2)將所述混合藥粉投入流化床制粒機(jī)中，通入加熱至65℃的高溫氣體進(jìn)行預(yù)熱，預(yù)熱至排氣溫度達(dá)到35℃時，開始噴灑粘合劑水溶液，得到初步形成的顆粒劑，繼續(xù)通入65℃的高溫氣體對所述初步形成的顆粒劑進(jìn)行干燥，干燥至所述初步形成的顆粒劑溫度達(dá)到58℃，之后停止對所述高溫氣體的加熱，使自然降至常溫，對干燥后的物料進(jìn)行冷卻至35℃，即得顆粒劑；
(3)將所述顆粒劑進(jìn)行過篩，得到粒徑為0.71mm的顆粒劑，然后與微粉硅膠混合1min，得到混合后顆粒劑；
(4)將混合后顆粒劑使用高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片，即得到所述的鹽酸咪達(dá)普利片劑。
將4.1克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸和50毫升四氫呋喃加入到250毫升三口圓底燒瓶中，冰浴攪拌冷卻到0℃以下，5分鐘內(nèi)加入3.5克氫氧化鈉固體。低溫下反應(yīng)20分鐘，再于10分鐘內(nèi)加入9.1克N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐固體粉末，低溫反應(yīng)30分鐘，升溫到20℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得到9.5克無色漿狀(4S)-1-甲基-3{(2S)-2-[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧酸(咪達(dá)普利)。HPLC檢測含量為99.36％，收率85.6％。
本方法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡便，反應(yīng)速度快，收率高，污染小等特點(diǎn)，有明顯的環(huán)保及成本優(yōu)勢。
[1] 陳紅, 孫寧玲, 徐成斌, 劉國樹, 黃體鋼, & 梁爽霖. (2000). 咪達(dá)普利對中國高血壓病人的療效及安全性觀察. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 16(4), 255-258.
[2] 王引利, 王偉, & 杜傳禮. (2005). 咪達(dá)普利的藥理學(xué)特性和臨床治療意義. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 26(1), 21-23.
[3] 張美春, 王晉明, 李建軍, 張慶華, 朱中生, & 王晶. (2002). 厄貝沙坦與咪達(dá)普利對高血壓大鼠心肌核因子-κb的影響. 中華高血壓雜志, 10(2), 166-168.