89-57-6/美沙拉嗪的主要用途和用法

背景及概述^[1][2]

美沙拉嗪(Mesalazine)，化學(xué)名為5-氨基水楊酸(5-ASA)，又叫馬沙拉嗪，用十治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎的維持治療，對腸壁的炎癥有顯著的抑制作用。美沙拉嗪可以抑制能引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用，對有炎癥的腸壁的結(jié)締組織效果更佳。目前，5-ASA被廣泛應(yīng)用于臨床，己經(jīng)成為治療炎癥性腸病((IBD)的首選藥物。在國外，對5-ASA成品藥的研究起步早，其在1981年就被美國作為治療潰瘍性結(jié)腸炎的特效藥，在1985年正式上市。截至到目前，國外己經(jīng)有數(shù)十國家對其進行藥物學(xué)的研究和制備。但是，我國的研究起步晚，研究質(zhì)量低，生產(chǎn)廠家少，生產(chǎn)技術(shù)相對與國外的水平也落后很多。

藥理作用^[2]

本品為柳氮磺吡啶的有效成分，近年正逐步取代柳氮磺吡啶。其治療炎癥性腸病療效好，而不良反應(yīng)少。本品作用于炎癥的腸黏膜，抑制前列腺素合成及白三烯形成，有明顯抗炎作用。

藥代動力學(xué)^[2]

本品口服后在近端小腸迅速吸收，僅少量抵達結(jié)腸，轉(zhuǎn)化為乙酰水楊酸，其中一部分被腸道菌群分解，從糞便排出；另一部分由腸黏膜吸收，約4%與血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)尿排泄，半衰期為5～10小時，很少通過胎盤和分泌入乳汁。

主要用途和用法^[2]

主要用于炎癥性腸病。治療克羅恩病，口服，1g，qid；直腸給藥，栓劑1粒(1g)，qd或bid。治療潰瘍性結(jié)腸炎，急性發(fā)作時口服1g，qid；維持治療0.5g，tid。2歲以上兒童，按20～30mg/(kg·d)，分次口服。

不良反應(yīng)^[2]

本品的不良反應(yīng)與柳氮磺吡啶相似，但發(fā)生率和嚴重程度明顯降低。①過敏反應(yīng)，有皮疹、發(fā)熱、支氣管痙攣及紅斑狼瘡樣綜合征等。②消化系統(tǒng)反應(yīng)，口干、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等；偶出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高及胰腺炎。③心血管系統(tǒng)反應(yīng)，偶發(fā)生胸痛和心電圖異常。④精神神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，個別病人有頭暈、頭痛、定向力障礙、記憶力減退、下肢麻木。⑤泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，偶有血尿素氮升高。

注意事項^[2]

1.使用本品應(yīng)進行監(jiān)測。

2.在治療期間，應(yīng)注意血細胞計數(shù)和尿檢查。一般情況下，在治療開始14天，就應(yīng)該進行這些檢查。此后，每用藥4周，應(yīng)進行相應(yīng)檢查，這種檢查應(yīng)進行2~3次。如果未見異常，每3個月應(yīng)進行1次血漿尿素氨(BUN)、血肌酐和尿沉渣等反映腎功能的檢查。

3.治療期間，注意監(jiān)測高鐵血紅蛋白值水平。

4.肺功能障礙的患者，特別是哮喘患者，在治療期間，應(yīng)密切進行監(jiān)測。

5.對包含硫酸酯酶的制劑過敏的患者，只有在醫(yī)學(xué)監(jiān)測下，才能使用本品。治療中，如果出現(xiàn)不可耐受的反應(yīng)的，如急性腹痛、痙攣、發(fā)熱、嚴重頭痛以及皮膚紅斑等，應(yīng)立即停用本品。

制劑規(guī)格^[2]

片劑：每片250、500mg。栓劑：每枚1g。

藥物相互作用^[3]

1、抗凝血藥：可能加強抗凝血藥的作用(增加胃腸道的出血傾向)。

2、糖皮質(zhì)激素：可能增加胃的不良反應(yīng)。

3、磺脲類藥物：可能加劇低血糖效應(yīng)。

4、甲氨碟呤：可能增加甲氨碟呤的毒性。

5、丙磺舒和苯磺唑酮：可能降低排尿酸作用。

6、安體舒通和速尿：可能減弱利尿作用。

7、利福平：可能減弱抗結(jié)核作用。

妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥^[3]

只有在嚴格的指征下，妊娠前三個月才能使用本品。需要生育的婦女，在開始妊娠前，除非沒有其他藥物可用，應(yīng)盡可能少的使用本品；如果個體情況允許，妊娠的最后2~4周應(yīng)停用本品。哺乳期婦女用藥經(jīng)驗不足，如確需服用，須停止哺乳。

制備^[1]

一種美沙拉嗪工業(yè)化制備方法，反應(yīng)具體步驟如下：

（1）在100L反應(yīng)釜中投入14kg（250mol）氫氧化鉀，加入50L水使其充分溶解，保持溫度在20-40℃下，緩慢加入10kg（49.6mol）2-氯-5-硝基苯甲酸(I)，升溫到120-140℃，在該溫度下反應(yīng)6小時，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待原料反應(yīng)完全，冷卻到室溫，用17L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為1-3之間，繼續(xù)攪拌1.5小時，過濾，用50L水洗滌濾餅，濾餅在30℃下用30L水打漿、過濾，濾餅繼續(xù)用50L水洗滌，65℃下干燥12小時得2-羥基-5-硝基苯甲酸（中間體II）8.81kg，收率：97%，純度：99.88%。

（2）在100L反應(yīng)釜中投入3.26kg（30.6mol）碳酸鈉，加入64L水使其充分溶解，緩慢加入8kg（43.6mol）2-羥基-5-硝基苯甲酸（中間體II），保持pH在8-10之間，將10%（1.6LRaneyNi加入16L水）的RaneyNi加入到上述體系中，在60℃，3-4MPa的氫氣壓力下氫化6小時，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待原料反應(yīng)完全，冷卻到室溫，加入26L5%的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘，將體系用硅藻土過濾，濾餅用16L水洗滌，回收催化劑，母液用16.5L鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.5-3.0之間，繼續(xù)攪拌1小時析晶，過濾，濾餅用8L水洗滌即得粗品，6.61kg，收率：99%，純度：99.78%。

（3）將粗品加入100L反應(yīng)釜中加入112L水、8.2L鹽酸，加熱到70℃使體系溶清，再加入0.56kg活性炭，攪拌2小時，趁熱用硅藻土過濾，將濾液用3L飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)的pH值為3-4，攪拌1小時析晶，過濾，濾餅用8.4L水洗滌即得美沙拉嗪精制品，85℃下干燥10小時得白色粉末狀美沙拉嗪精成品，5.62kg，收率：85%，純度：99.9%。

主要參考資料

[1] CN201610720867.3一種美沙拉嗪工業(yè)化制備方法

[2] 臨床用藥速查手冊

[3] 美沙拉嗪腸溶片說明書