88678-31-3 / 利拉萘酯的藥理機制與制備

背景及概述^[1]

利拉萘酯(liranafate，1)于2000年8月首次在日本上市，化學(xué)名為6-甲氧基-2-N-甲基-吡啶氨基-硫代甲酸-(5，6，7，8-四氫)-2-萘酯，是由日本ZenyakuKogyo公司和TosohCorporation公司共同研制開發(fā)的一種新型抗真菌藥。本品通過抑制真菌細(xì)胞的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)來阻遏細(xì)胞膜構(gòu)成成分麥角固醇的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗真菌活性。其抗真菌活性為托萘酯的8倍，對紅色毛癬菌的作用尤為明顯。

適應(yīng)證^[2]

適用于皮膚感染的局部治療。

藥理機制^[1]

利拉萘酯為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和細(xì)胞壁合成抑制劑，其作用機制是通過抑制真菌細(xì)胞的三十碳六烯環(huán)氧化反應(yīng)，抑制細(xì)胞構(gòu)成成分麥角固醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用。藥效學(xué)試驗表明：本品對孢子菌屬中的頭癬小孢菌、犬小孢菌、石膏樣小孢菌，對毛癬菌屬中的須發(fā)癬菌(T.Mentagrogphytes)、深紅色發(fā)癬菌、舍恩萊發(fā)癬病、斷發(fā)癬菌、堇色發(fā)癬病、疣狀發(fā)菌，對表皮癬菌屬中的絮狀表皮癬菌均有較強的抗菌作用，對暗色孢真菌、雙相真菌和其他絲狀真菌也有明顯抗菌活性，對酵母真菌屬中的新型隱球菌及酒精酵母菌也較敏感，有較托萘酯更寬的抗菌譜；但對酵母真菌中的其他菌及金葡球菌、大腸桿菌和鼠傷寒沙門菌等細(xì)菌并無抗菌作用。

藥動學(xué)^[1]

本品外用主要通過皮膚吸收，皮膚角質(zhì)化程度影響其吸收。按4mgkg-1經(jīng)皮給藥，體內(nèi)Imax為24～32h，在給藥168h后。體內(nèi)已檢測不到原藥，對雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血藥最高濃度分別為28.2，44.1，24.9ngmL-1。大鼠經(jīng)皮給藥4mgkg-1，血液中藥物的t1/2為213～288h；靜脈注射1mgkg-1，t1/2為75.5h。本品吸收后主要與血漿中脂蛋白、白蛋白和α-酸性蛋白結(jié)合，余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代謝主要是脫甲基化及與葡萄糖醛酸結(jié)合，通過膽汁排泄，進(jìn)行肝腸循環(huán)，最后大部分通過尿液排出液體。另外其在胎兒中轉(zhuǎn)移性低，但靜脈注射14C利拉萘酯，在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h達(dá)到最高，為血漿中的10倍，48h后則處于檢測極限以下。健康成年男子10名，背部涂2%本品乳膏5g，保留12h，單次或qd，連續(xù)7d涂敷。結(jié)果對皮膚刺激性、過敏性、經(jīng)皮吸收、藥動學(xué)研究表明：單次或多次涂敷，皮膚未出現(xiàn)異常情況，僅多次涂敷有1例皮膚輕度發(fā)紅，12h后消失，單次或多次涂敷，血、尿中藥物濃度均低于1ngmL-1，且結(jié)核菌素皮膚黏貼試驗均是陰性反應(yīng)。

臨床評價^[2]

Ⅲ期臨床研究中，病人接受本品涂擦一日一次，用于治療腳癬和股癬或體癬感染，真菌學(xué)治愈率分別為82%和90%。

一項隨機比較研究中，病人隨機涂擦本品一日一次(1085例)或其原先使用的治療白癬的外用藥一日2～3次，結(jié)果本品組顯效913例。本品一日一次使用改善了病人的順應(yīng)性，使病人的生活質(zhì)量大大得高。

制備^[1]

6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制備：將2，6-二氯吡啶20g(0.136mol)和甲醇鈉49g (0.272mol)投入反應(yīng)瓶中，加熱回流5～7h，TLC檢測[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) =1∶15]反應(yīng)完畢。濃縮除去甲醇，加入150mL水，用乙酸乙酯提取，合并有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，過濾，濾液濃縮，得無色油狀物粗品17g，收率87.4%不需精制直接用于下步反應(yīng)。

6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制備：取化合物217g(0.12mol)、氯化亞銅3.53g (35.7mol)、甲胺水溶液56mL(8.86mol·L-1)加入高壓釜中，密封加熱至120℃，反應(yīng)8h。加入乙酸乙酯提取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗，干燥，濾液濃縮，得褐色油狀物11.5g，收率70.1%。5，6，7，8-四氫-2-萘氧硫酰氯(4)的制備：將乙酸乙酯100mL、硫光氣8.5mL(0.112mol)、5，6，7，8-四氫-2-萘酚12.6g(85mmol)混合，冰鹽浴冷至0℃以下，滴加碳酸鉀5.9g(43mmol)的水溶液20mL，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC檢測(石油醚)反應(yīng)完畢。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉水溶液洗，干燥，過濾，濾液濃縮，得黃色油狀物17g，收率88.3%。不需精制直接用于下步反應(yīng)。

N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代酸(5，6，7，8-四氫)-2-萘酯(1)的制備：將丙酮200mL、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶11.4g(0.826mol)、碳酸鉀11.4g(0.826mol)混合。冰水冷卻，緩慢滴加5，6，7，8-四氫-2-萘氧硫酰氯17g(0.752mol)，滴畢反應(yīng)5h。在充分?jǐn)嚢柘戮徛尤?50mL水，繼續(xù)攪拌30min。過濾，水洗，得粗品23g，收率93.2%。丙酮重結(jié)晶，得白色結(jié)晶粉末19g，收率77%，mp98.5～99.5℃。

主要參考資料

[1] 抗真菌新藥利拉萘酯

[2] 1996-2004世界上市新藥

[3] 利拉萘酯的合成工藝改進(jìn)