885477-83-8 / 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內(nèi)鎓甲基-1-嘧啶的制備

背景及概述

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內(nèi)鎓甲基-1-嘧啶英文名稱：[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]methyl-triphenylphosphanium,bromide，中文別名4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS號：885477-83-8，分子式：C34H34BrFN3O2PS，分子量：678.594，是瑞舒伐他汀母核。瑞舒伐他汀的化學(xué)名稱為(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6(E)-庚烯酸。通過研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀鈣作為一種 HMG-CoA 抑制劑，與其他的他汀類藥物相比具有更好的藥理學(xué)活性，此外，還具有強(qiáng)效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特點，在降低心血管疾病風(fēng)險中發(fā)揮著重要作用。

制備

瑞舒伐他汀的母體骨架結(jié)構(gòu)為 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-取代基，嘧啶環(huán)第 5 位取代基團(tuán)通常為酯基或氰基，可通過官能團(tuán)反應(yīng)再與側(cè)鏈進(jìn)行拼接制得瑞舒伐他汀。其合成主要有以下幾種方法，一是尿素法，該方法以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯(或異丁酰乙腈)和尿素為主要原料，通過環(huán)合、氧化、取代等步驟，得到 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-取代物。以尿素為環(huán)合反應(yīng)的原料，收率較高，但是過程中產(chǎn)生的嘧啶 2 位羥基難以脫去，必須經(jīng)歷酰化使其成為易離去基團(tuán)，再以 N-甲基甲磺酰胺取代，成本較高。二是異硫脲法，以芐基異硫脲與對氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯反應(yīng)產(chǎn)物 3-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-丙-2-烯酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)合成嘧啶骨架。該路線反應(yīng)路線很長，收率不高。三是鹽酸胍法，胍的結(jié)構(gòu)與 2 位含氮取代基嘧啶的結(jié)構(gòu)非常契合，由此考慮到以鹽酸胍作為成環(huán)的重要原料。四是硫脲法，該方法的優(yōu)點在于多為室溫反應(yīng)，較尿素反應(yīng)而言減少了羥基脫去的步驟。以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、硫脲為原料經(jīng)環(huán)合、甲基化、氧化、取代、?；炔襟E合成了嘧啶環(huán)第 5 位取代基為酯基的瑞舒伐他汀母核，但在該方法中也使用了 DDQ，且反應(yīng)步驟相對較長。以異丁酰乙腈取代異丁酰乙酸甲酯，合成嘧啶環(huán)第 5 位取代基為氰基的瑞舒伐他汀關(guān)鍵中間體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈，同時，在溫和條件下，將取代、?；诲伔ㄟM(jìn)行，并用 MnO 2 取代 DDQ，以廉價的雙氧水取代間氯過氧苯甲酸，以期為他汀類藥物中間體的工業(yè)化生產(chǎn)提供理論依據(jù)和借鑒參考[1]。其合成路線圖如下圖：

圖1 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-三苯基膦內(nèi)鎓甲基-1-嘧啶合成路線圖

異丁酰乙腈的制備

在60%氫化鈉 (8.93 g，0.22 mol) 中加入四氫呋喃 (150mL)，加熱至60 ℃，滴加異丁酸乙酯 (21.6 g，0.186 mol)和乙腈 (9.14 g，0.22 mol) 混合物，1 h 內(nèi)滴完，繼續(xù)反應(yīng) 6 h。氣相色譜顯示原料反應(yīng)幾乎完全，停止，減壓蒸干，殘余物加水 (300 mL) 溶解，用二氯甲烷洗滌 (50 mL×2)，用濃鹽酸調(diào)節(jié) pH<3，用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，水洗 (50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗 (50 mL)，再水洗 (50 mL)，減壓蒸干后獲得紅色油狀物異丁酰乙腈 (19.17 g，收率 88.4%)，經(jīng)氣相色譜分析，純度達(dá)到 95.2%。

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲腈的制備

將異丁酰乙腈(1.00 g，9.00 mmol)、對氟苯甲醛 (1.12 g，9.00 mmol)、硫脲 (2.05 g，27.00 mmol)混合，加入乙醇 (10 mL)、氯化亞銅 (0.01 g，0.90 mmol)、濃硫酸 (0.09 g，0.90 mmol)，加熱回流反應(yīng) 24 h，薄層色譜分析顯示反應(yīng)完全，加水(10 mL)，過濾，用水:乙醇=1:1 洗滌 (20mL)，獲得黃色黏稠狀物質(zhì) 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-硫代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲腈 (2.00 g，收率 81.0%)。

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基-1,4-二氫嘧啶-5-甲腈和 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈的制備

將四氫嘧啶硫酮 (5.00 g，18.2 mmol)、碳酸鉀 (2.50 g，18.2 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，室溫下攪拌 20 min，加入碘甲烷 (2.80 g，20.0 mmol)和乙腈 (10 mL)混合液，室溫反應(yīng) 2 h，薄層色譜分析顯示反應(yīng)完全。過濾，減壓蒸干除去溶劑，殘余物中加入甲苯 (100 mL)，水洗 (50 mL×2)，減壓蒸干溶劑即可得 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基-1,4-二氫嘧啶-5-甲腈，基本為定量反應(yīng)；所得的化合物 3 中加入甲苯 (100 mL) 溶解，然后加入活性二氧化錳 (15.00 g)，加熱至 100 ℃、反應(yīng) 3 h至薄層色譜分析顯示化合物 3 反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸干后獲得黃色黏稠狀物質(zhì) 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈 (見圖 3 中的化合物 4) (5.06 g，收率 97.0%)。

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲磺?；奏?5-甲腈的制備

在化合物 4 (1.72 g，6 mmol) 中加入甲醇 (20mL)、鎢酸鈉 (0.12 g)、30%雙氧水 (1.36 g，12.0 mmol)、鹽酸 1 滴，加熱至 35 ℃攪拌 24 h，薄層色譜分析顯示反應(yīng)完全，加水(50 mL)，用乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，水洗 (30 mL)，減壓蒸干，用異丙醇重結(jié)晶后在低溫下獲得黃色固體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲磺?；奏?5-甲腈 (1.63 g，收率 85.1%)。

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈的制備

將化合物 5 (5.0 g，15.6 mmol)、N-甲基甲磺酰胺 (2.55 g，23.5 mmol)、碳酸鉀 (4.3 g，31.3 mmol) 混合，加入乙腈 (50 mL)，加熱至 80 ℃反應(yīng) 2 h，薄層色譜分析顯示反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸干，用丙酮重結(jié)晶獲得黃色固體 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲腈(4.91 g，收率 90.0%，HPLC 純度 98.0%)。熔點：211~212 ℃。

參考文獻(xiàn)

[1] SATO K, HYODO M, AOKI M, et al. Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones with 30% hydrogen peroxide under organic-solvent and halogen-free conditions [J]. Tetrahedron, 2001, 57(13): 2469-2476