885270-86-0 / 叔丁基2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯簡介

背景及概述

哌嗪、嗎啉是小分子藥物中常見的結(jié)構(gòu)片段, 2,6-二氮雜螺[3,4]環(huán)辛烷四元螺環(huán)衍生物作為其類似物, 在藥物化學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。叔丁基2,6-重氮螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯為常見的化學(xué)合成中間體。如以叔丁基2,6-重氮螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯作為試劑合成螺二胺-二芳基酮肟衍生物，其作為黑色素濃縮激素(MCH-1R)拮抗劑；也用作合成二氫異吲哚羧基酰胺衍生物的試劑，其作為NAMPT和ROCK抑制劑。叔丁基2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯，英文名稱：tert-Butyl 2,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate，分子式：C11H20N2O2，分子量：212.289 ，CAS登記號(hào)為885270-86-0，密度：1.1g/cm3，沸點(diǎn)：301.3ºC at 760 mmHg。

制備^[1]

采用先構(gòu)建四氫吡咯環(huán), 然后合成穩(wěn)定性較差的四元雜環(huán)的策略. 目前合成四氫吡咯環(huán)的主要方法有3 種: 吡咯環(huán)的氫化還原、δ-鹵代胺的分子內(nèi)N-烴化環(huán)合以及[3＋2]環(huán)加成反應(yīng)。吡咯環(huán)的氫化還原往往需要特殊的加壓氫化設(shè)備, 而分子內(nèi)N-烴化環(huán)合能適用的底物范圍非常有限。相比而言, [3＋2]環(huán)加成反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和, 底物適用性也更廣, 因此我們選用這一方法構(gòu)建四氫吡咯環(huán)。

試劑和條件: (a) TsNH 2 (1.6 equiv.), 二甲基亞砜, 碳酸鉀；(2.2 equiv.), 100 ℃, 83%; (b) 金屬鎂 (6 equiv.), 甲醇, 室溫.; (c)草酸 (1 equiv.) ,乙醇,室溫。

圖1叔丁基2,6-二氮雜螺[3,4]環(huán)辛烷合成路線圖

甲撐丙二酸二乙酯的合成

室溫下, 依次將多聚甲醛(21.70 g, 0.72 mol)、醋酸銅(18.83 g, 0.09 mol)、冰醋酸(39.54 g, 0.66 mol)和甲苯(200 mL)加入Dean-Stark蒸餾器中. 升溫至90 ℃, 攪拌3 h. 然后用恒壓低液漏斗滴加丙二酸二乙酯(45.00 g,0.28 mol). 滴畢, 反應(yīng)回流 3 h, Dean-Stark 蒸餾器中收集水(6 mL). 冷卻至室溫, 過濾除鹽. 向?yàn)V液中加入 4-羥基 TEMPO (0.30 g, 0.5% W/W). 濾液減壓濃縮去除甲苯, 得到棕色液體粗品(65.23 g). 粗品經(jīng)減壓蒸餾(80 ℃/10 mmHg)得43.39 g 黃色液體。

1-芐基吡咯烷基-3,3-二甲酸乙酯的合環(huán)

冰浴下, 將N-甲氧甲基-N-(三甲基硅甲基)芐胺(33.60 g, 0.14 mol)和甲撐丙二酸二乙酯 (17.20 g, 0.10mol)溶于二氯甲烷(200 mL), 三氟乙酸(1.32 g, 0.012mol)緩慢滴加入反應(yīng)體系中, 滴加完后冰浴下攪拌 1 h,再升溫至 25 ℃下繼續(xù)攪拌 12 h 后, 倒入飽和碳酸氫鈉溶液 (100 mL), 攪拌 10 min, 分液. 有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各洗1次, 無水硫酸鈉干燥.過濾, 硅膠柱層析純化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1]得到26.85 g淡黃色液體。

1-叔丁基-3,3-二 [(甲磺?；趸?甲基] -吡咯的合成

在 0 ℃、氬氣保護(hù)下,向干燥的裝有氫化鋰鋁(5.00 g, 0.13 mol)的三頸瓶中,加入無水四氫呋喃(100 mL), 滴加溶有1-芐基吡咯烷基-3,3-二甲酸乙酯(10.00g, 0.033 mol)的無水四氫呋喃(50 mL)溶液, 約 1 h 滴完后, 升溫至 25 ℃攪拌 2 h. 然后, 將反應(yīng)緩慢倒入至飽和氯化銨溶液中, 經(jīng)硅藻土過濾. 濾液分層, 水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取5次. 合并有機(jī)層, 減壓蒸干. 將殘余物溶于二氯甲烷(200 mL)中, 用飽和食鹽水洗滌后,無水硫酸鈉干燥. 過濾, 在－18 ℃下, 依次加入三乙胺(10.10 g, 0.10 mol)和甲磺酰氯(11.3 g, 0.10 mol), 并在該溫度下反應(yīng) 2 h. 倒入飽和碳酸鈉溶液, 攪拌 10 min, 靜置, 分層. 水層用二氯甲烷(100 mL)萃取3遍. 合并有機(jī)層, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 得到 10.59 g 無色液體。該粗品可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

6-叔丁基-2-對(duì)甲苯磺?；?2,6-二氮雜[3,4] 環(huán)辛烷的合成

將化合物1-叔丁基-3,3-二 [(甲磺?；趸?甲基] -吡咯(18.87 g, 0.05 mol)溶于二甲基亞砜(50mL)中, 再依次加入碳酸鉀(10.50 g, 0.11 mol)和對(duì)甲苯磺酰胺(13.60 g, 0.08 mol). 加熱至 100 ℃攪拌 24 h, 冷卻到室溫. 將反應(yīng)液倒入水(200 mL)和乙酸乙酯(200mL)中, 分液, 水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取 3 次. 合并有機(jī)層, 用水(100 mL)洗 3 次, 然后用無水硫酸鈉干燥.過濾, 濾液減壓濃縮, 得到紅褐色液體粗品. 粗品經(jīng)硅膠柱層析純化[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(氨水)＝500∶10∶2]得到 15.75 g 無色液體。

6-叔丁基-2,6-二氮雜螺 [3,4] 環(huán)辛烷草酸鹽的合成

將6-叔丁基-2-對(duì)甲苯磺?；?2,6-二氮雜[3,4] 環(huán)辛烷 (7.00 g, 0.02 mol)溶于甲醇(300 mL), 再加入鎂粉(3.00 g, 0.12 mol), 超聲 2 h. 減壓蒸去溶劑,向殘余物中加入乙醚(100 mL)和十水硫酸鈉(6.20 g,0.02 mol). 再將該懸濁液在室溫下劇烈攪拌2 h, 然后經(jīng)硅藻土過濾. 濾液用無水硫酸鈉干燥, 過濾. 攪拌下向得到的濾液中加入無水草酸(1.30 g, 0.02 mmol)的無水乙醇(4 mL)溶液, 生成大量白色沉淀. 過濾, 干燥后得到 4.60 g 白色固體。

參考文獻(xiàn)

[1] 王雯,基于[3＋2]環(huán)加成反應(yīng)的氮雜螺[3,4]環(huán)辛烷的合成[J]有機(jī)化學(xué)，DOI:10.6023/cjoc201407002