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氯屈膦酸二鈉是一種有機化合物，其由荷蘭Leiras藥廠開發(fā)，1986年上市，主要抑制骨的再吸收，防止羥磷灰石溶解，抑制破骨細(xì)胞的活性。氯屈膦酸二鈉(四水合物)治療骨轉(zhuǎn)移癌及止痛，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的止痛效果最佳，有效率達(dá)90%。
本品為雙磷酸鹽類的鈣調(diào)節(jié)劑。防止骨質(zhì)溶解和直接抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨的吸收。還可抑制各種中介物，如抑制酸的產(chǎn)生、前列腺素的合成及溶酶體的釋放，間接降低破骨細(xì)胞活性。故本品能減少骨破壞?？诜奈改c道吸收很少，生物利用度僅為1%～2%?？诜蜢o脈給藥后在血液中很快消除，消除率為1.4ml/min，血漿半衰期約2小時。血漿蛋白結(jié)合率僅5%～7%。主要分布于骨組織，消除緩慢，其次為腎、肺、皮膚和小腸中，消除迅速。本品給藥后48小時約有70%原形藥從尿中排泄，5%從糞便中排出。
有研究探討氯屈膦酸二鈉，商品名固令)聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的溶骨性病變的療效。方法是治療組20例予氯屈膦酸二鈉2400mg/日口服，同時予MP或M2方案化療；對照組予MP或M2方案化療。骨痛的緩解和血鈣的下降作為評價指標(biāo)。結(jié)果治療組和對照組用藥前均有骨痛，治療后，治療組完全緩解7例，部分緩解9例，有效率80%；對照組完全緩解2例，部分緩解6例，有效率44.4%，治療組有效率高于對照組(P=0.023)。治療組血鈣升高7例，治療后均降至正常范圍，下降率為100%；對照組血鈣升高5例，治療后僅2例降至正常范圍，下降率為40%。毒副作用方面，兩組病人在用藥過程中均未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)，病人耐受性良好。結(jié)論氯屈膦酸二鈉是一種治療多發(fā)性骨髓瘤伴骨痛和高鈣血癥的有效藥物。
用于：①癌癥骨轉(zhuǎn)移病人，口服2.4g/d，分2～3次用。對血清鈣水平正常的病人，可減為1.6g/d。若伴有高鈣血癥，可增至3.2g/d，分次用。在進(jìn)餐前1小時空腹用。②早期或未發(fā)生骨痛的各類型骨質(zhì)疏松癥病人，口服0.4g/d，連用3個月為一療程，必要時可重復(fù)療程。③嚴(yán)重或已有骨痛的骨質(zhì)疏松癥病人，口服1.6g/d，分2次用或遵醫(yī)囑。本品也可靜滴，取注射液0.3g，加入500mlNS或5%GS，于3～4小時滴完。連用3～5天，一般不超過7天。
氯屈膦酸二鈉（四水合物）d的制備分為以下幾步：
1）甲烷二膦酸四異丙酯(Ⅱ)的制備
62.5g亞膦酸三異丙酯和17.4g二溴甲烷在攪拌下加熱回流10h，蒸凈未反應(yīng)物，得油狀物Ⅱ33.0g。2二氯甲烷二膦酸四異丙酯(Ⅲ)的制備上步制得的Ⅱ在劇烈攪拌下加入5%次氯酸鈉溶液350g，反應(yīng)2h，然后用氯仿萃取三次，合并氯仿液，減壓蒸除大部分氯仿，冷卻析出白色固體Ⅲ，抽濾得29.7g，收率為75.6%(以CH2Br2計)，mp：48～50℃(文獻(xiàn)[4]mp：49.5～51℃)。
2）二氯甲烷二膦酸(Ⅳ)的制備
78.6gⅢ加入到180ml1，1，2，2-四氯乙烷中，1gⅣ(由Ⅲ直接加熱到200℃制得，該方法收率很低)被加入，然后加熱回流，回流過程中不斷有氣體放出，直到無氣體放出為止，一般需9h，減壓蒸除1，1，2，2-四氯乙烷，得油狀物Ⅳ56.8g。該油狀物溶于異丙醚/氯仿(1∶1，V/V)中重結(jié)晶，可得白色固體Ⅳ45.6g，收率為93%，mp：248～250℃(文獻(xiàn)mp：249～251℃)。
3）氯屈膦酸二鈉（四水合物）(Ⅰ)的制備
49gⅣ加入到150ml水中，用40%氫氧化鈉水溶液中和至pH4.5，向該溶液中加入適量乙醇，析出大量白色固體Ⅰ，抽濾干燥后得61.9g，收率為85.7%，采用堿水解測定氯法測得純度>99%。元素分析CH2Cl2Na2O6P2·4H2O(C，H兩元素用PE-2400型元素分析儀測定，Cl，P兩元素用滴定法測定)，實測值(%)：C3.34，H2.79，Cl19.56，P17.21；理論值(%)：C3.33，H2.79，Cl19.65，P17.16。IR(KBr，cm-1)：3477，3091，1641，1245，1185，1107，1066，914，761，650。MS：313。31PNMR(D2O)δ(ppm)：9.325(singlet)。
[1] 氯屈膦酸二鈉合成工藝改進(jìn)
[2] 臨床用藥速查手冊
[3] 氯屈膦酸二鈉聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤的溶骨性病變的療效觀察