87679-37-6 / ACE抑制劑群多普利的藥理作用

群多普利(trandolapril)為不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。PO給藥具降壓活性,且作用持續(xù)時間長,不影響心輸出量,是一種真正的每天PO一次的降壓新藥。

群多普利的藥理學

臨床前的體內(nèi)外實驗研究表明,群多普利是一種作用很強的和長效的ACE抑制，對組織內(nèi)ACEs具有高親和性,其代謝產(chǎn)物群多普利拉的高親脂性使之極易穿透組織，從而產(chǎn)生持久的藥效,在抑制ACEs產(chǎn)生降壓作用的同時,對心臟和血管肥大有明顯的悠復作用。

1.群多普利的作用機理

轉(zhuǎn)換酶主要存在于血管內(nèi)皮細胞,在轉(zhuǎn)換酶的重要底物緩激肽(bradykinin)的介導下,內(nèi)皮細胞在血管舒張過程中起到非常關(guān)鍵的作用。與其他不含巰基的ACE抑制劑類似，群多普利拉不直接作用于血管平滑肌,不直接刺激血管內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素衍生的舒張因子,但可顯著地增強緩激肽介導的動脈血管依賴于內(nèi)皮的舒張效應。

該作用與抑制血管壁的轉(zhuǎn)換酶有關(guān),并支持影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)和加強內(nèi)源性緩激肽的擴血管作用為ACE抑制劑最基本的作用機理這一假設(shè)。緩激肽的擴血管作用是由一氧化氮(ni-tricoxide,NO)和內(nèi)皮素衍生的超極化因子(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor,EDHF)介導的。

緩激肽可誘導內(nèi)皮衍生的舒張因子NO的釋放,而群多普利拉可加強緩激肽的誘導釋放NO作用，而且對EDHF的.釋放亦有明顯的促進作用。

群多普利拉對緩激肽誘導的內(nèi)皮依賴性血管舒張的加強效應涉及NO和EDHF,這種雙重作用機制保護了緩激肽不被酶降解，使得被作用的血管舒張。

2.對高血壓大鼠的作用

群多普利和依拉普利的比較研究結(jié)果顯示,兩種藥物均表現(xiàn)出劑量依賴性的降壓作用和抑制ACE活性作用,而且群多普利的降壓作用較依拉普利強30倍,群多普利抑制心臟、血管組織以及血清中ACE活性的強度較依拉普利分別強40~1000倍和300倍。然而在體外實驗中,群多普利拉抑制ACE作用僅較依拉普利拉強3~5倍。

究其原因,在于群多普利拉具有極強的親脂性,易滲透到組織中;在于群多普利本身可與純化的ACE結(jié)合,產(chǎn)生直接的ACE抑制作用;還在于群多普利拉與ACE的高親和性,故而群多普利作為降壓藥遠遠優(yōu)于依拉普利。

群多普利在降血壓的同時,對高血壓大鼠心臟及血管肥大有明顯的修復作用。群多普利在0.003~3mg/kg劑量范圍內(nèi),對高血壓大鼠有顯著的降壓和ACE抑制作用。0.003mg/kg劑量對心臟肥大亦有較好的緩解作用。群多普利對衰老的高血壓大鼠的腎功能有一定的保護作用。

高血壓是導致腎衰的原因之一,隨年齡增長和高血壓病程的發(fā)展，大鼠腎小球結(jié)構(gòu),腎血流量,腎小球濾過率,水-電解質(zhì)平衡等功能產(chǎn)生嚴重障礙,給以群多普利后,可增加高血壓大鼠的生存時間,防止腎小球濾過分數(shù)的降低和蛋白尿,而且對伴有心衰的高血壓大鼠,群多普利可提高其存活率和生活質(zhì)量,并對心臟和血管肥大有.顯著的緩解修復作用間。

群多普利單用或與利尿劑,鈣拮抗劑等臺用,可有效地治療輕中度高血壓,即使對高危病人(如老年高血壓病人，糖尿病人,腎衰病人,超體重病人),群多普利仍不適為一種安全、有效、耐受性好、副作用低的降壓藥物。