873779-30-7 / 1-BOC-5-溴-1，2-二氫-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]的制備

背景及概述^[1-2]

1-BOC-5-溴-1，2-二氫-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]可作為有機合成中間體，可由5-溴-吲哚啉-2-酮為反應(yīng)原料，與雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)制備；也可以羥吲哚為反應(yīng)原料，與N-BOC-雙（2-氯乙基）胺反應(yīng)，再進一步與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)制備。

制備^[1-2]

報道一、

5-溴-吲哚啉-2-酮(1.272g，6mmol)懸浮于THF(15mL)中，并冷至-78℃，攪拌下滴加1M NaN(SiMe₃)₂的THF溶液(30mL，30mmol)。加完后于-78℃攪拌30分鐘，然后加入雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(6mmol)。加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，然后升至室溫攪拌兩天。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，往該粉紅色懸浮液中小心加入4M鹽酸水溶液(10mL)，然后用濃氨水調(diào)節(jié)至pH≈9，并用DCM提取(3×80mL)。有機相合并、干燥(Na₂SO₄)、濃縮得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(7MNH₃的甲醇溶液/DCM：5/95)純化得到目標產(chǎn)物1-BOC-5-溴-1，2-二氫-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]，產(chǎn)率75％。

報道二、

將羥吲哚（44g，330mmol）溶解在DME（880mL）中，在40分鐘內(nèi)添加在750mL溶于DME中的LiHMDS，保持內(nèi)部溫度<55°C。在30分鐘內(nèi)將懸浮液溫熱至30°C，并加入N-BOC-雙（2-氯乙基）胺溶液（加入92.1g，380mmol）的DME（120mL）溶液。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌過夜。在2天內(nèi)分批添加280mL LiHMDS溶液，將反應(yīng)混合物倒入1.65L的2N HCl和冰中并陳化，將混合物用乙醚（1L）和己烷（1L）稀釋，并分離各層。用水，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，有機層經(jīng)MgSO₄干燥并用DarcoG-60處理，將混合物通過MgSO₄過濾，并將濾液濃縮成漿液，過濾漿液，并用己烷洗滌濾餅，得到中間體，為白色固體。

將上步中間體（1g，3.31mmol）和N-溴琥珀酰亞胺（0.618g，3.47mmol）溶于DMF（20ml）中，并在環(huán)境溫度下攪拌20h，然后與冷水（250mL）合并。過濾收集白色沉淀物，將固體用另外的100mL水漂洗并在干燥器中干燥。通過使用Biotage 40M 的柱色譜法純化，洗脫液：己烷/乙酸乙酯0-60％/1.3L，得到所需產(chǎn)物1-BOC-5-溴-1，2-二氫-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]。

參考文獻

[1] CN101851237 - 一種螺環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用

[2] WO2008144266 Spiroindalone derivatives as HIF prolyl hydroxylase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of anemia