872-85-5/4-吡啶甲醛的制備

背景及概述^[1]

4-吡啶甲醛作為重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，應(yīng)用范圍廣泛，市場(chǎng)前景廣闊。在醫(yī)藥上，作為重要的醫(yī)藥中間體的4-吡啶甲醛可用來(lái)合成緩瀉藥比沙可啶，也是合成有機(jī)磷酸酯類解毒藥解磷定的原料，并且最近有報(bào)道4-吡啶甲醛也可作為合成抗HIV蛋白酶抑制劑的原料；在農(nóng)業(yè)上，4-吡啶甲醛是合成一些殺螨劑的必須中間體；在感光工業(yè)上，4-吡啶甲醛可用于合成含氮雜環(huán)類彩色照相材料。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

1、制備Cu?Ni催化劑

在1000L反應(yīng)釜中加入900L純化水，攪拌，加入五水硫酸銅9kg,然后加入Raney?Ni催化劑（含水50%）30kg，攪拌30分鐘，靜置，抽出上清液；加入600L純化水?dāng)嚢?0分鐘，靜置，抽出上清液；重復(fù)洗滌4～6次至洗滌水用氯化鋇試液檢查無(wú)沉淀；將洗滌好的催化劑裝桶，加純化水液封浸泡25天，制得Cu?Ni催化劑。

2、4?吡啶甲醛的制備方法，包括以下步驟：

（1）在1000L溶解反應(yīng)釜中，加入300kg純化水，攪拌，鹽水冷卻下，緩慢加入130kg濃硫酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%以上），在30℃以下加入50.0kg4?氰基吡啶，繼續(xù)攪拌30～60分鐘，使4?氰基吡啶完全溶解。

將上述4?氰基吡啶硫酸溶液轉(zhuǎn)移至1000L加氫反應(yīng)釜中，攪拌，將15kg(含水50%)Cu?Ni催化劑加80kg純化水轉(zhuǎn)移至加氫反應(yīng)釜中。用0.7MPaN2試漏，然后用0.5MPaH₂置換N₂三次。充H₂至0.5MPa,升溫至70℃，在0.6MPa下加氫氫化至反應(yīng)體系20分鐘吸氫0.01～0.03MPa時(shí)，降溫至常溫。排H₂，用0.3MPaN₂置換H₂三次。

（2）過(guò)濾：過(guò)濾除去催化劑，用50L純化水洗滌加氫反應(yīng)釜和過(guò)濾器。

（3）將步驟（2）的濾液和洗滌液轉(zhuǎn)移至1000L的中和反應(yīng)釜中，攪拌，降溫，在20℃，用30%氫氧化鈉中和至pH值為5。

（4）分離提純4?吡啶甲醛：在25℃用泵打入300kg二氯甲烷，攪拌30分鐘，靜置50分鐘，分層；水層依次用200kg，150kg，150kg二氯甲烷萃?。缓喜⒍燃淄閷愚D(zhuǎn)移至1000L干燥的反應(yīng)釜中，攪拌，加入30kg無(wú)水硫酸鈉，干燥5小時(shí)；過(guò)濾，除去干燥劑，常壓蒸餾至60℃，回收二氯甲烷，套用；殘留物減壓蒸餾，收集真空0.095MPa以上，氣溫90～120℃餾分，得產(chǎn)品25.7kg,收率50%，GC純度99.3%。

報(bào)道二、

4-甲基吡啶與冰乙酸和雙氧水反應(yīng)，反應(yīng)溫度為61℃，反應(yīng)時(shí)間18h，所述4-甲基吡啶、冰乙酸、雙氧水的摩爾比為1:3.6:3.2，得到4-吡啶氮氧化物；4-吡啶氮氧化物與醋酐反應(yīng)，反應(yīng)溫度為91℃，反應(yīng)時(shí)間為4h，所述4-吡啶氮氧化物與醋酐的摩爾比為1:2.4，得到乙酸-4-吡啶甲酯；乙酸-4-吡啶甲酯與氫氧化鉀溶液反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6h,所述乙酸-4-吡啶甲酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.6，反應(yīng)得到4-吡啶甲醇；4-吡啶甲醇冰水冷卻加入PCC，所述4-吡啶甲醇與PCC的摩爾比為1:2.4，溫度為3℃；然后在室溫下反應(yīng)，溫度為22攝氏度，通過(guò)薄層色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全。

報(bào)道三、

一種4-吡啶甲醛合成新方法，該合成新方法包括如下步驟：

步驟1：帶攪拌、回流及干燥裝置的500ml三頸瓶中，加入異煙酸50.5g，無(wú)水乙醇120ml，滴加濃硫酸，攪拌下加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，常壓回收95%乙醇，冷卻后再加入無(wú)水乙醇50ml，繼續(xù)回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻后倒入400ml冰水中，用碳酸氫鈉中和至pH7，再用濃氨水調(diào)到pH，用EtOAc提取三次，合幷有機(jī)層，水洗致中性，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，減壓蒸餾得無(wú)色油狀液體異煙酸乙酯53.2g，收率為88.5%；

步驟2：異煙酸乙酯30g溶在95%乙醇中，加入80%水合肼，加完后，加熱回流8小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，泠卻，減壓濃縮，置冰箱中冷凍，析出無(wú)色針狀結(jié)晶，過(guò)濾，水洗兩次,干燥得白色晶體異煙肼21.8g，收率為79.8%；步驟3：異煙肼13.7g與水400ml、濃氨水50ml加入到三頸瓶中，外用冰水浴冷卻到0℃下，慢慢滴加20%K₃[Fe(CN)]₆的水溶液300ml，加畢自然升至室溫，反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，用CH₂Cl₂提取3次，有機(jī)層用水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，減壓蒸餾幷收集82-83℃/16mmHg餾分得產(chǎn)物7.5g，收率71.3%。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201210108087.5一種4-吡啶甲醛的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201710496578.4一種4-吡啶甲醛的合成方法

[3][中國(guó)發(fā)明]CN201711030836.6一種4-吡啶甲醛合成新方法