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2-氯-6-甲基苯胺是一種合成達(dá)沙替尼重要的醫(yī)藥中間體。達(dá)沙替尼是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服的絡(luò)氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療慢性髓性白血病，也可治療費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞性白血病。
步驟1、4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸鈉合成：
在裝有攪拌器溫度計(jì)的三口燒瓶中加入40g 4-氨基-3-甲基苯磺酸、水240g、氫氧化鈉8.6g和乙酸酐26.2g，降溫至50℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)使原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至干，得產(chǎn)物55g，收率為100％，HPLC純度98％以上。
步驟2、2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸的合成：
在裝有攪拌器溫度計(jì)的三口燒瓶中加入55g 4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸鈉、乙酸150g、濃鹽酸87.1g，控制溫度40-50℃滴加30％雙氫水47.4g，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)3-4小時(shí)使原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后加入亞硫酸氫鈉破壞體系氧化性，減壓濃縮至干，得產(chǎn)物57g，收率為98.78％，HPLC純度為96％以上。
步驟3、2-氯-6-甲基苯胺合成：
在裝有攪拌器溫度計(jì)的三口燒瓶中加入2-氯-4-乙酰氨基-3-甲基苯磺酸115g、環(huán)丁砜434g、濃鹽酸106g，升溫至120℃反應(yīng)26h，反應(yīng)結(jié)束，冷卻至25℃加入水575g，用30％氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph＝7，靜止分層，水相用二氯甲烷提取一次，無水硫酸鈉20g干燥，抽濾，濾液加入30％鹽酸乙醇(58g)中，攪拌2h，降溫至-5℃攪拌1h，抽濾，濾餅加入0.6倍水稀釋，滴加30％氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph＝7加入二氯甲烷100g，活性炭3g攪拌0.5h，抽濾，濾液靜止分層，水相二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷，無水硫酸鈉干燥，濾液先用一級(jí)羅茨泵在水溫25-30℃(備注：濃縮溫度高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品顏色變深)，濃縮，再調(diào)至三級(jí)，取樣測GC直至二氯甲烷消失。拿到酒紅色液體：37g，產(chǎn)物收率為60％，產(chǎn)物純度為99.7％。
在裝有攪拌、測溫和回流裝置的500ml圓底三口燒瓶中加入鄰甲苯胺43ml、尿素18g、和二甲苯170ml升溫至138℃，回流反應(yīng)7小時(shí)，趁熱倒出。然后在攪拌下冷至常溫，過濾，濾餅用二甲苯洗滌、抽干、烘干，再用大量水洗滌、抽干、烘干得白色針狀結(jié)晶42.90g，以鄰甲苯胺計(jì)，N，N’-二(鄰甲苯基)脲收率89.40％。
將67mL硫酸倒入裝有溫度計(jì)、尾氣回收裝置的500mL三口燒瓶中，稱取24.00g的N，N’-二(鄰甲苯基)脲，攪拌下分批加入溶液中，加入溫度不超過50℃，等到N，N’-二(鄰甲苯基)脲全部溶解后，溫度保持65℃加熱6小時(shí)，停止加熱。得到N，N’-二(鄰甲苯基)脲-4，4′-二磺酸。加入300mL水、160mL稀鹽酸和0.28g鐵粉，通氯氣(實(shí)驗(yàn)室自制：高錳酸鉀與鹽酸反應(yīng))反應(yīng)，反應(yīng)溫度保持在35℃，反應(yīng)12h后，得到N，N’-二(2-氯-6甲基苯基)脲-4，4′-二磺酸，組裝回流裝置，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，將反應(yīng)液緩緩升溫至107℃，保溫水解3h，水解溶液放入高壓釜內(nèi)加熱至175℃，反應(yīng)12h。通氮?dú)膺M(jìn)行水蒸汽蒸餾，收集餾液，再用CH2Cl2萃取，萃取液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去CH2Cl2分離得產(chǎn)物2-氯-6-甲基苯胺15.78g，從N，N’-二(鄰甲苯基)脲到2-氯-6-甲基苯胺的收率為55.76％。
CN201811641893.2報(bào)道了一種達(dá)沙替尼的制備方法，該方法包括如下步驟：將3-氧代丙酸乙酯在堿性條件下先與2-氯-6-甲基苯胺反應(yīng)，再加入溶有溴化銅的溶劑反應(yīng)，然后加入硫脲，在催化劑下環(huán)化得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；后將4,6-二氯-2-甲基嘧啶與N-羥乙基哌嗪及2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，在堿及離子液體1-丁基-3-甲基咪唑甘氨酸鹽的作用下一鍋法合成達(dá)沙替尼。本發(fā)明條件溫和、步驟簡單、對(duì)環(huán)境友好且收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[1] [中國發(fā)明] CN201910293050.6 一種2-氯-6-甲基苯胺的制備方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201110041223.9 2,3-二氯甲苯的制備方法
[3] CN201811641893.2一種達(dá)沙替尼的制備方法