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【背景及概述】[1]
隨著我國(guó)社會(huì)的進(jìn)步和生活水平的不斷提高提高，一些非傳染性的疾病像心腦血管疾病已成為人類(lèi)生命健康的第一威脅，特別是冠心病。冠狀動(dòng)脈是供應(yīng)心臟血液的血管，冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，導(dǎo)致管腔狹窄，使心肌供血不足，就會(huì)發(fā)生冠心病，出現(xiàn)心絞痛甚至發(fā)生危及生命的心肌梗死。近年來(lái)我國(guó)冠心病的發(fā)病率和死亡率呈增加趨勢(shì)，患者的發(fā)病年齡日益年輕化。二十世紀(jì)八十年代以來(lái)，冠心病已成為我國(guó)最常見(jiàn)的心血管病種之一。硝酸酯用于治療心臟疾病已有一百余年的歷史，臨床上常用的硝酸 酯主要有三種，硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴(kuò)張血管平滑肌。作為血管平滑肌的松弛劑，具有擴(kuò)血管藥物改善血流動(dòng)力學(xué)的共同特點(diǎn)，更具有的特點(diǎn)是解除和預(yù)防心絞痛的發(fā)作，改善心肌供血(氧)。
硝酸異山梨酯于 1946 年在瑞典上市，商品名為 Harrical，劑型為片劑和軟膏，50 年代美國(guó)化學(xué)家也獨(dú)立合成了 硝酸異山梨酯 在美國(guó)上市的商品名為 Isordil 從此后硝酸異山梨酯 在全世界被廣泛應(yīng)用。硝酸異山梨酯(ISDN)又名消心痛，硝酸脫水山梨醇酯、硝酸異山梨酯等。硝酸異山梨酯分子式為 C6H8N2O8，分子量 236.14，口服后吸收完全，但肝臟首過(guò)效應(yīng)較為顯著，被代謝成 2-單硝異山梨酯和 5-單硝異山梨酯。血漿半衰期為 30～60min，因?yàn)轱@著的首過(guò)效應(yīng)和短的半衰期，硝酸異山酯更適合制成緩釋制劑。硝酸異山梨酯緩釋制劑的吸收相顯著延長(zhǎng)，達(dá)峰時(shí)間推后，峰濃度較低，血漿中 硝酸異山梨酯 及其代謝物的濃度隨時(shí)間變化平緩，其血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)較平穩(wěn)?？煽朔胀ㄖ苿┑?ldquo;突釋”引起的病人不適，而且硝酸異山梨酯 緩釋制劑可減少用藥次數(shù)，提高順應(yīng)性。
【適應(yīng)癥】[2]
本品主要用于冠心病長(zhǎng)期治療及預(yù)防血管痙攣型和混合型心絞痛，也適用于心肌梗死后的治療及慢性心衰的長(zhǎng)期治療。
【規(guī)格】[3]
片劑： 2.5mg； 5mg； 10mg。緩釋片： 5mg； 20mg； 40mg。注射液： 5mL：5mg； 10mL：10mg； 50mL：50mg。噴霧劑： 10mL：96.2mg； 15mL：375mg。
【用法用量】[4]
1. 緩解心絞痛：舌下給藥每次5mg。
2. 預(yù)防心絞痛：口服每次5～10mg，每日2～3片；緩釋片口服每次40～80mg，每8～12小時(shí)給予。
3. 治療心力衰竭：口服每次5～20mg，6～8小時(shí)1次。
另外還有靜脈滴注：可將本品注射液10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中靜滴，從40μg/min開(kāi)始，根據(jù)情況每4～5分鐘增加10～20μg/min。一般劑量為2～10mg/h，劑量需根據(jù)病人反應(yīng)而調(diào)節(jié)，同時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
對(duì)硝酸酯作用機(jī)制的研究也表明其抗心絞痛的作用機(jī)制是復(fù)雜的，總的來(lái)說(shuō)硝酸異山梨酯抗心絞痛的作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面：（1）降低心肌耗氧量。硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，增加靜脈容量，從而減少回心血量，心容積減少，心肌壁張力降低，射血時(shí)間縮短；另外，舒張動(dòng)脈血管，降低左心室后負(fù)荷，從而達(dá)到降低心肌耗氧量的目的。（2）心肌血流重分布，有利于缺血區(qū)的灌注。硝酸酯選擇性擴(kuò)張大的冠脈輸送血管，增加缺血區(qū)流量；降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性；還可刺激生成側(cè)枝，使已有的側(cè)枝開(kāi)放，增加營(yíng)養(yǎng)血流灌注缺血區(qū)。（3）在動(dòng)脈粥樣硬化或急性缺血時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞不能釋放 NO 及 PGI；卻加速血小板聚集及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放收縮性物質(zhì)。外源性硝酸酯可補(bǔ)充內(nèi)源性NO 的不足，還能促進(jìn) PGI 的釋放，硝酸酯本身具有顯著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效應(yīng)分子，硝酸酯類(lèi)即是 NO 供體藥之一。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[5]
硝酸異山梨酯口服吸收完全，平均生物利用度（F）約25%，口服30%，舌下40%～60%，肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯。血清濃度達(dá)峰時(shí)間在服藥后1小時(shí)，一次用藥作用持續(xù)2～4小時(shí)。吸收后的分布容積為2～4L/kg，清除率為2～4L/min，半衰期約1小時(shí)。脫硝基后生成2-單硝酸酯（15%～25%）和5-單硝酸酯（75%～85%），兩者均有生物活性。5-單硝酸酯的活性更強(qiáng)，半衰期為5小時(shí)，在血清中脫硝后形成異山梨醇（大約37%）和右旋山梨醇（大約7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，糞便中排出＜1%。5-單硝酸酯的代謝產(chǎn)物均無(wú)擴(kuò)血管作用。
【藥物相互作用】[6]
1. 與其他硝酸酯類(lèi)藥物也有交叉耐藥性。
2. 乙醇可增加其副作用，故不宜與乙醇制劑合用或用藥期間飲酒。
【不良反應(yīng)】[6]
較硝酸甘油輕。常見(jiàn)有頭痛、面部潮紅、眩暈、惡心，有時(shí)發(fā)生體位性低血壓，偶有皮疹甚至剝脫性皮炎。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 此藥的不良反應(yīng)與硝酸甘油相同，但發(fā)生血流動(dòng)力反應(yīng)較多，如頭痛及頭昏，但大多數(shù)是輕微的。
2. 禁用 青光眼患者以及有機(jī)硝酸鹽類(lèi)過(guò)敏者禁用。
3. 慎用 腦出血或頭顱外傷者、嚴(yán)重貧血患者、急性心肌梗死患者、梗阻性心肌病患者、嚴(yán)重腎功能損害者、嚴(yán)重肝功能損害者、胃腸運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)或吸收不良綜合征患者、甲狀腺功能亢進(jìn)者、體液容量不足者、孕婦與乳母、心臟壓塞患者靜脈給藥慎用。
4. 大量或長(zhǎng)期使用后如需要停藥，應(yīng)逐漸遞減用量，以防撤藥時(shí)引起心絞痛反跳。
5. 與血管過(guò)度擴(kuò)張有關(guān)的反應(yīng)有顱內(nèi)壓增高、眩暈、心悸、視力模糊、惡心與嘔吐、暈厥、呼吸困難、出汗伴皮膚潮紅或濕冷、傳導(dǎo)阻滯與心動(dòng)過(guò)緩、癱瘓、昏迷、癲癇發(fā)作或死亡，無(wú)特異的拮抗劑可對(duì)抗硝酸異山梨酯的血管擴(kuò)張作用，用腎上腺素和其他動(dòng)脈收縮劑可能弊大于利，處理方法包括抬高患者的下肢以促進(jìn)靜脈回流以及靜脈補(bǔ)液。也可能發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，治療方法是靜注亞甲藍(lán)1～2mg/kg。
6. 每日應(yīng)有10～12h的無(wú)藥間期。
【制備】
山梨醇溶液經(jīng)脫水環(huán)合，與硝酸酯化而得。具體如下：于裝有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入發(fā)煙硝酸50g，濃硫酸7.5g，攪拌下冷卻至10℃，慢慢滴加由脫水山梨醇10g固體與1mL水微熱溶解得到的液體，保持反應(yīng)液溫度在10～15℃，加完后保溫反應(yīng)2h。攪拌下將反應(yīng)物倒入7倍量的冰水中，充分?jǐn)嚢栉鼍?。抽濾，水洗至中性，干燥，得粗品。將粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中，加熱溶解，活性炭脫色回流30min。趁熱抽濾，冷至10℃以下，抽濾析出的結(jié)晶，乙醇洗滌，低溫干燥，得硝酸異山梨醇酯，收率70%。
【主要參考資料】
[1] 徐元廠.硝酸異山梨酯緩釋微丸的研制. 2014. Master's Thesis. 青島科技大學(xué).
[2] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[3] 臨床處方藥物手冊(cè)
[4] 常用臨床藥物手冊(cè)
[5] 硝酸異山梨酯片說(shuō)明書(shū)
[6] 實(shí)用藥物手冊(cè)